【Cell子刊】上海交通大学房静远、陈萦晅团队发现具核梭杆菌产物促进结直肠癌免疫治疗失效新机制

近日，上海交通大学附属仁济医院的房静远、陈萦晅与团队在《Cell Host and Microbe》发表的一项最新研究发现，与CRC有关的具核梭杆菌能通过其代谢产物琥珀酸损害CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，从而降低CRC对抗PD-1 mAb的敏感性。这些发现为CRC中的菌群-代谢物-免疫互作提供了新见解，也为改善免疫治疗提供了新的潜在干预策略。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00161-0

研究背景

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2023年3月23日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在著名学术期刊《Cell Metabolism》发表重要研究。这项基础结合临床验证的研究确定了尿素循环通路作为宿主-微生物共代谢途径参与结直肠癌发生的新机制，首次提出“肠菌和宿主共代谢调控肠道免疫微环境”的全新观点，从全新的理论层面补充和完善了肠道细菌影响大肠腺瘤进展癌变的知识概念体系，也为干预结直肠腺瘤-腺癌进程提供潜在的诊断、预警及潜在治疗策略。

2023年4月17日，上海交通大学房静远、陈萦晅及熊华共同在《Nature Microbiology》发表研究论文，研究表明微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用。

研究过程

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近年来，越来越多的证据表明肠道菌群影响多种恶性肿瘤对免疫治疗的应答反应，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤等。免疫治疗的相关不良反应也与肠道菌群组成相关。临床试验显示粪便微生物群移植能有助于克服黑色素瘤的免疫治疗耐药性。

具核梭杆菌是一种致病性肠道细菌，与CRC的不良预后有关。据报道，Fap2和FadA等毒力因子，在具核梭杆菌对肿瘤的定植中发挥作用，并促进CRC的生长最近的研究表明，来自肠道菌群的代谢产物在介导菌群和宿主免疫系统之间的串扰方面发挥着关键作用。

在上海交通大学研究团队最新研究中，团队聚焦于肠道微生态与宿主免疫治疗之间的相互作用机制，通过对接受免疫治疗结直肠癌患者的微生物组、代谢组和临床预后整合分析。他们发现，对免疫疗法不应答的转移性结直肠癌患者中，具核梭杆菌（Fn）丰度较高，血清琥珀酸水平增加。小鼠中，Fn通过其代谢物琥珀酸让肿瘤对抗PD-1单克隆抗体（mAb）变得不敏感。机制上，Fn产生的琥珀酸抑制了cGAS-IFNβ通路，使肿瘤中的趋化因子CCL5和CXCL10水平降低，从而限制CD8+T细胞向肿瘤微环境迁移，抑制抗肿瘤反应。同时，他们还发现，用抗生素甲硝唑治疗可减少肠道的Fn含量，进而降低血清琥珀酸水平，使小鼠肿瘤对免疫疗法重新敏感。

研究意义

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总之，研究结果表明，粪便中具核梭杆菌的丰度和血清琥珀酸的浓度与免疫治疗效果密切相关。因此，粪便具核梭杆菌和血清琥珀酸可能是预测免疫疗法疗效的非侵入性生物标志物。此外，根除肠道具核梭杆菌或降低琥珀酸含量可作为改善CRC免疫治疗临床反应的有效策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00161-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。