最新！浙江大学平渊合作中科院魏炜开发非侵入手段激活瘤内基因编辑增效T细胞疗法

5月15日，浙江大学药学院平渊团队联合中科院过程所魏炜团队在《Nature Nanotechnology》杂志发表了研究论文“Non-Invasive Activation of Intratumoural Gene Editing for Improved Adoptive T-Cell Therapy in Solid Tumours”，研究开发了一种非侵入性基因编辑技术，可以通过非侵入手段（近红外光或聚焦超声）激活实体瘤的凋亡抵抗基因编辑，并同时调控实体瘤物理和免疫微环境，在动物水平上，显著提升了多种ACT疗法对实体瘤的疗效。

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01378-3

研究背景

传统的癌症治疗方法包括手术、放射和化学治疗等，但这些方法都存在着一定的局限性。例如，手术可能无法完全切除肿瘤组织；放射和化学治疗可能会对健康细胞造成损伤。因此近年来，过继性T细胞（adoptive T-cell transfer，ACT）免疫治疗和基因组编辑（genome editing）治疗成为了癌症治疗领域的新兴方向。然而，细胞免疫治疗的效果受到肿瘤细胞凋亡抵抗机制和肿瘤微环境的影响，而基因编辑技术则需要通过递送CRISPR/Cas9来实现基因组编辑，这也存在着一定的局限性。

研究进展

研究报告了一种温度敏感的基因组编辑纳米装置，该器件可以提供带有外部触发器的Cas9编辑器，该触发器可用于编辑肿瘤细胞的基因组，以减少对细胞凋亡的抵抗力，并通过温和的加热触发来调节肿瘤微环境。在局部或全身递送Cas9后，通过无创近红外（NIR）光或聚焦超声（FUS）诱导轻度加热以激活Cas9，从而启动肿瘤细胞中HSP70（HSPA1A）和BAG3的同时基因组编辑。这破坏了肿瘤细胞对过继性T细胞的凋亡抵抗机制。

同时，NIR或FUS诱导的温和热效应通过破坏物理屏障和免疫抑制来重塑细胞外肿瘤微环境。这有利于过继性T细胞的浸润并增强其治疗活性。轻度热Cas9递送在不同的鼠肿瘤模型中得到证实，这些模型模拟了一系列临床适应症，包括基于人源化患者来源的异种移植物的肿瘤模型。因此，Cas9的无创热递送显著增强了肿瘤浸润淋巴细胞和嵌合抗原受体T的治疗效果，并显示出临床应用的潜力。

光/声非侵入手段激活瘤内基因编辑增效ACT疗法的作用机制

该研究是由平渊教授团队基于多年基因编辑递送及调控的研究经验，与魏炜研究员团队基于在肿瘤免疫治疗及生物剂型工程深厚的研究基础所展开的交叉合作研究。双方在多维度协同改善细胞内凋亡抵抗和细胞外微环境的新理念基础上，提出利用近红外光照射NIR或聚焦超声FUS非侵入性策略带来的温热效应，激活基因编辑敲除肿瘤细胞抗凋亡基因（HSP70和BAG3），并同时打破实体瘤的物理屏障和免疫抑制屏障。通过上述协同作用，在动物肿瘤模型上显著增强了T细胞的瘤内浸润和对肿瘤细胞的杀伤效果。

据了解，上述成果仍属于临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于该体系构建的通用性和灵活性，未来临床转化时可以按照不同治疗需求采用不同的基因编辑策略及非侵入操控方式。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01378-3

http://www.cps.zju.edu.cn/2023/0520/c58878a2759666/page.htm

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。