高分综述！浙大研究发现辐射诱导的肿瘤免疫微环境及联合治疗的潜在靶点

近日，浙大研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表研究论文“Radiation-induced tumor immune microenvironments and potential targets for combination therapy”，讨论了不同RT方案下TME中辐照癌细胞和免疫细胞的变化，并描述了可以靶向改善RT治疗效果的现有和潜在分子。总体而言，本综述强调了通过现有研究进行协同治疗的可能性。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01462-z

研究背景

超过一半的癌症患者接受放射治疗（RT）。放疗可以通过细胞凋亡、坏死、自噬等多种机制直接诱导癌细胞死亡。然而，一些癌症，例如胃肠道腺癌和胰腺癌，对放疗不敏感，导致疗效差，复发率高。因此，仅靠放疗不足以治疗癌症，联合治疗，包括双重、三重甚至四重治疗，已经过测试，显示出优异而持久的治疗效果。

放疗是一把双刃剑，一方面治愈癌症患者，另一方面又损害正常组织。当辐射剂量超过周围正常组织的修复能力时，会造成不可逆转的损害。因此，在不损害放疗疗效的情况下提高放疗的准确性和减少辐射剂量是当前研究的主要目标。前者可以通过应用三维适形放射治疗（3D-CRT）和适形调强放射治疗（IMRT）技术来实现。目前，可以保护周围的健康组织，同时最大化肿瘤的自由基RT剂量。相比之下，后者需要对肿瘤免疫微环境（TIME）进行广泛的研究，以了解RT后TIME中细胞之间的相互作用，以找到更多与免疫细胞相关的RT敏化剂。

辐射对癌细胞通路的影响

辐射导致DNA损伤，通过ATM/CHK2/p53通路、ATR/CHK1/CDK2通路和Wee1/CDK1通路导致细胞周期停滞。SSB和DSB是DNA损伤的两种主要形式，PARP参与修复这两种损伤。SSB主要由BER修复，而DSB主要由NHEJ和HRR修复与DNA-PK相关。RT后产生的胞质DNA和RNA分别通过激活cGAS-STING途径和RLR（包括LGP2 / MDA5 / RIG-1）作用于下游NF-κB和IRF3，导致I型IFN和PD-L1的上调。I型IFN可以以自分泌方式作用于其他细胞或癌细胞。同时，这种胞质DNA也可以通过细胞外囊泡在细胞外运输，在细胞外发挥作用。DNA和RNA可以被HDRT（12-18 Gy）产生的Trex降解。PI3K/AKT通路也可以在放疗后上调以调节自噬。

研究意义

总之，TME中存在的免疫细胞群是多样而复杂的，不能被二分类为单纯的免疫抑制或单纯的免疫刺激，因为TME中免疫细胞表现出的表型变化是高度可变的，并且取决于所考虑的特定TME的独特特征。随着单细胞测序技术的发展，与同一细胞的不同亚群相关的发现越来越多，但放疗后这些亚群的数量和功能的细微变化仍然难以准确监测。相同的肿瘤但不同的个体，同一物种中的相同肿瘤但不同的亚型，相同的亚型但不同的分期都是影响TME中免疫细胞比例和功能的因素。在这些变量的背景下，目标体积、不同的单剂量和分割方案会影响联合治疗的疗效和预后，并导致结果差异。

联合治疗的目的可以总结如下。首先，联合疗法旨在放大放疗的有益作用，例如促进放疗引起的免疫刺激细胞的浸润和活化。其次，联合疗法旨在减少放疗引起的负面影响，例如，通过消耗免疫抑制细胞和逆转转化为免疫抑制或耗尽表型。特别是，三联或四联疗法可以最大限度地发挥联合疗法的益处并延续其效果。仔细确定药物的最佳顺序、时间和途径也很重要。在这方面，纳米技术是一种更安全、更有效、更准确的药物或外泌体货物输送系统，甚至可以产生更好的效果。然而，仍有一些挑战尚未解决。尽管我们在小鼠模型中取得了令人印象深刻的结果，但由于物种差异，由于小鼠模型中应用的内容不能直接转化为人类，因此仍然难以准确确定辐射剂量。目前，有十几项临床试验正在评估具有不同靶点的药物与RT联合的治疗效果。然而，将实验结果从小鼠模型转化为人类仍然具有挑战性，解决潜在的副作用，如CRS和其他免疫相关不良事件，至关重要。最终，解决这些挑战需要进一步研究和验证推测性假设。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01462-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。