【Nature子刊】台湾大学陈瑞华等研究发现抗肿瘤免疫治疗新靶标

5月26日，台湾大学研究人员在《Nature Communications》上在线发表论文“TRABID inhibition activates cGAS/STING-mediated anti-tumor immunity through mitosis and autophagy dysregulation”，研究确定了肿瘤内在TRABID在抗肿瘤免疫中的抑制作用，并强调TRABID是使实体瘤对免疫疗法敏感的有希望的靶标。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38784-z

研究背景

靶向PD-1 / PD-L1或CTLA4的免疫检查点阻断（ICBs）基于其高持久性彻底改变了当前的癌症治疗模式。然而，只有一小部分癌症患者表现出反应。因此，需要充分了解ICB耐药机制，以制定可以提高ICBs反应率的治疗策略。越来越多的证据表明，淋巴细胞浸润量低（所谓的冷肿瘤）、免疫抑制因子含量高或肿瘤突变负荷低的肿瘤通常对ICBs具有抗药性。此外，先天细胞免疫是调节肿瘤免疫微环境和决定肿瘤对ICBs反应的另一个因素。因此，引发肿瘤内在先天免疫的药物不仅可以诱导抗肿瘤作用，而且可以增强肿瘤对ICBs的反应。  

一种突出的先天免疫途径是cGAS/STING途径，其中cGAS感知胞质双链DNA以产生cGAMP。cGAMP结合并激活STING以导致TBK1的募集和激活，TBK1进而又磷酸化IRF3,以促进其核易位从而驱动I型干扰素的转录。此外，STING激活IKK诱导NFκB驱动的炎症基因的转录。鉴于cGAS/STING信号在诱导抗癌免疫中的关键作用，STING激动剂有望增强ICB对治疗晚期癌症患者的反应。迄今为止，许多天然和合成的STING激动剂已经在临床前模型中进行了测试，有些已经进入了早期临床试验。尽管已经取得了一些有希望的结果，但由于STING通路的潜在促肿瘤功能，STING激动剂在临床中的应用仍然具有挑战性以及由于存在由蛋白质降解介导的负反馈调节而导致的持续STING激活的困难。因此，可能需要开发替代治疗策略来克服STING激动剂的潜在局限性。   

研究进展

在这项研究中，我们通过显示TLABID缺陷诱导微核激活cGAS / STING通路，从而形成抗肿瘤免疫微环境，从而确定了肿瘤内在TRABID在调节TME中的作用。然后，通过鉴定TRABID表达与干扰素特征的负相关以及许多抗肿瘤免疫细胞在大多数实体癌类型的浸润，进一步加强了我们研究结果的临床相关性。与这些发现一致，通过药物抑制剂靶向TRABID可使肿瘤对抗PD-1治疗敏感。因此，我们的研究将TRABID描述为提高抗癌免疫疗法疗效的潜在靶标。                             

TRABID靶向在激活cGAS/STING通路以触发抗肿瘤免疫和ICB致敏中的作用示意图

有趣的是，TRABID对cGAS/STING通路激活的抑制作用是由有丝分裂和自噬的组合缺陷介导的。TRABID缺乏通过增强Aurora B和Survivin的泛素化和蛋白酶体降解来损害有丝分裂，导致其他CPC亚基的进一步下调。这种有丝分裂缺陷的一个后果是CIN介导的胞质微核的形成。然而，这些微核可以通过称为微核自噬的选择性自噬过程清除，其中cGAS充当自噬受体，将微核连接到含有LC3的自噬体。这个过程导致微核和cGAS的自噬降解，从而作为先天免疫的检查点。然而，TRABID缺乏症通过破坏整个VPS34复合物的稳定性来损害自噬，这将阻止微核自噬以缓解这种先天免疫检查点。

与这一观点一致，我们的研究支持由TRABID消融引起的自噬缺陷部分有助于微核诱导并防止cGAS自噬降解。因此，TRABID在有丝分裂和自噬中的双重作用可能使其成为激活cGAS / STING轴的更有效的靶标，而不是单独控制染色体稳定性的靶标。值得注意的是，即使TLABID缺乏对诱导微核和干扰素反应的影响通过TLABID底物Aurora B，Survivin和VPS34的组合表达而恢复，我们不排除TLABID的其他底物也可能参与TLABID缺陷诱导的先天免疫反应的可能性。

总之，我们的研究确定了TRABID在有丝分裂细胞分裂中的关键作用。这种效应，结合其自噬促进功能，使TRABID成为cGAS/STING信号传导的有效抑制因子。靶向TRABID是激活cGAS/STING依赖性抗肿瘤免疫的一种有前途的策略，从而抑制肿瘤生长和改善抗癌免疫治疗（转化医学网360zhyx.com）。 

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38784-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。