【STTT】"不可成药"靶点终突破！中山大学合作揭示小 GTP 酶家族靶向抑制剂的历史、最新治疗策略及研究进展

近日，中山大学附属第七医院尹国维课题组与中山大学肿瘤医院/华南恶性肿瘤防治全国重点实验室高益军课题组联合四川省医学科学院/四川省人民医院师健友教授在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Targeting small GTPases: emerging grasps on previously untamable targets, pioneered by KRAS”的综述文章, 对整个家族基本结构与功能上的共性特征、各亚家族与不同疾病的关系进行回顾，并进一步系统总结和评述了小 GTP 酶家族靶向抑制剂的研究历史、最新治疗策略和临床耐药机制研究进展。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01441-4

研究背景

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小 GTP 酶蛋白家族包括 Ras、Rho、Rab、Arf 和 Ran 五个亚家族，它们作为重要的分子开关广泛参与各项细胞生命活动的调控，与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病和细菌感染等疾病发生密切相关。然而，小 GTP 酶家族在历史上被认为是 "不可成药的" 。

KRAS是最常见的突变癌基因之一，由于片段筛选、共价配体、大分子抑制剂和PROTAC等突破性策略的发展，KRAS靶向治疗在过去10年才成为现实。两种KRASG12C共价抑制剂已被加速批准用于治疗KRASG12C突变型肺癌，G12D/S/R位点的等位基因特异性热点突变已被证明是可行的靶点。靶向KRAS的新方法正在快速发展，包括转录、免疫原性新表位以及靶向与免疫治疗的联合治疗。然而，绝大多数小GTP酶和热点突变仍然难以捉摸，G12C抑制剂的临床耐药带来了新的挑战。本文就小GTP酶多样化的生物学功能、共同的结构特性、复杂的调控机制及其与人类疾病的关系进行综述。此外，本文综述了靶向小GTP酶的药物研发现状以及靶向KRAS的最新策略进展。新的调控机制的发现和靶向方法的开发将共同促进小GTP酶的药物发现。

一、小 GTP 酶生物学特征概述

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总结了小 GTP 酶家族的分类、特有的序列保守性、共有的结构性质、"分子开关" 功能及翻译后修饰调控，上述特征构成了发展直接靶向和间接靶向策略的基础。进一步总结了各个亚家族成员对细胞信号通路 、胞内物质运输和细胞骨架动力学等的调控作用以及不同亚家族蛋白之间的 crosstalk。

小 GTP 酶家族分类、序列、活化方式及结构概述

二、小 GTP 酶与人体疾病

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全面总结了不同小 GTP 酶在不同类型、不同组织来源的疾病中呈现出突变亚型、突变位点的特异性，也总结了小 GTP 酶在不同疾病中出现的表达水平及细胞内活性的异常调控，诠释了小 GTP 酶的异常调控与诸多人体疾病密切相关。

小 GTP 酶与主要人体疾病的关系

三、靶向小 GTP 酶

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作者从直接靶向和间接靶向两个方面系统总结和评述了靶向小 GTP 酶的抑制剂研究历史、最新治疗策略和耐药机制研究进展。

总结与展望

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综上所述，在靶向KRAS的方法学研究方面取得了许多创新和重大进展。然而，针对小GTP酶的药物发现任务远未完成。对于一个拥有150多个成员的蛋白家族，目前临床上仅批准了两种靶向KRAS G12C的药物。对于KRASG12C抑制剂，研究人员需要进一步努力提高其PFS率，并对抗耐药性和不良反应。针对NRASQ61突变治疗黑素瘤的研究进展较少，其他频发突变(G12V、G13、Q61H/L)尚未成为靶向治疗靶点。针对这一临床现状，文章希望通过系统性的综述，基于小 GTP 酶家族蛋白结构和功能特征的共性，将 KRAS 的最新靶向策略应用到不同小 GTP 酶蛋白的抑制剂研究中，进而推动整个小 GTP 酶抑制剂研究领域的发展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01441-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。