四川大学郑瑀团队开发“时空可控”纳米载体，诱导细胞焦亡干预结直肠癌

近日，四川大学郑瑀团队在《MedComm-Oncology》期刊发表了题为：Gasdermin E plasmid DNA/Indocyanine green co-loaded hybrid nanoparticles with spatiotemporal controllability to induce pyroptosis for colon cancer treatment的研究论文，研究提出了一种通过特异性诱导肿瘤细胞焦亡而治疗小鼠结肠癌的新颖策略。

研究背景

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焦亡是由关键执行蛋白家族Gasdermin通过自我抑制C末端的半胱氨酸天冬酰胺切割引起的程序性细胞死亡。Gasdermin的几个N末端结构域定位于细胞膜，并通过寡聚形成尺寸为10-15nm的纳米级孔。由于细胞膜内外的渗透压不平衡，细胞继续膨胀，直到膜破裂。然而，肿瘤细胞常因启动子甲基化或基因突变等原因导致Gasdermin家族蛋白表达沉默，有研究在肿瘤细胞中导入Gasdermin蛋白并诱导其焦亡，显示出优越的抗肿瘤效果，且与其他基因治疗的差别在于，仅有15%的肿瘤细胞发生焦亡就有望完全消除肿瘤。

研究过程

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为了避免基因递送载体对非靶位点的副作用，四川大学研究人员利用诱导载体系统进行时空可控的基因表达。可用的诱导基因表达系统包括四环素诱导系统和黄体酮受体/米非司酮（RU486）诱导系统，它们由口服小分子激活。然而，口服后小分子的药代动力学对表达系统的调节有突出的影响，可能导致作用缓慢或持续时间短。热诱导基因表达系统也被广泛研究，其中蛋白质表达在没有诱导的情况下非常低，并且在热诱导下表现出爆发性生长。此外，热疗也是肿瘤学中时空可控的策略之一。因此，本研究使用的基因表达载体以热休克响应HSP70为启动子构建，是最成功的热诱导基因表达系统之一。

由于结直肠癌的解剖学特征，在研究中研究了结肠癌模型。光动力疗法（PDT）在结直肠癌的诊断和预防中非常有益，例如检测难以区分的病变，可以在静脉注射光敏剂后同时检查和治疗，安全性高。有PDT应用于CRC的I/II/III期临床试验。44虽然PDT目前不是结肠癌的一线治疗选择，但由于其微创性和依从性，它仍然被许多医生和患者临床认可。因此，用于结肠癌的PTT具有巨大的临床转化潜力。

研究意义及局限性

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总之，研究构建了共载GSDME表达质粒和光敏剂ICG的基于脂质包裹的PLGA纳米颗粒，利用光热作用特异性诱导以HSP70为启动子的GSDME在肿瘤部位的表达，并在联合OXA后成功诱导肿瘤细胞发生焦亡，激活了强烈的抗肿瘤免疫作用。该研究为以诱导肿瘤细胞焦亡为手段的抗肿瘤策略提供了新思路和新方法。

这项研究有一些局限性。首先，虽然近红外辐射可以定位到肿瘤结节的部位，但光热效应将在所有内化纳米颗粒的细胞中发挥作用，包括肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的巨噬细胞/树突状细胞。因此，载体的肿瘤靶向配体修饰将进一步提高特异性。其次，由于NIR的渗透性有限，该策略仅适用于那些可触及的浅表肿瘤类型，例如乳腺癌，结肠癌，皮肤相关癌症等。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mog2.33

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。