克服“抗癌神药”紫杉醇耐药性！复旦大学医学院胡维国团队在治疗肺癌方面取得新进展！

6月8日，复旦大学医学院胡维国团队在《Nature Cell Death&Disease》上发表名为“Nuclear complement C3b promotes paclitaxel resistance by assembling the SIN3A/HDAC1/2 complex in non-small cell lung cancer

”的文章，研究人员的发现可以克服紫杉醇的耐药性，在治疗肺癌方面取得了重大进展。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05869-y

研究背景

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化疗仍然是治疗多种癌症最常用的策略。在化疗方案中，紫杉醇(PTX)已成为治疗不同类型癌症最常见的整合剂。它可能通过稳定微管聚合物使暴露的癌细胞停留在G2/ m期，最终导致细胞凋亡。不幸的是，PTX耐药与其他化疗药物一样普遍存在，这是癌症治疗成功的主要障碍。尽管已有多种PTX耐药机制的报道，但由此产生的逆转PTX耐药的策略仍然令人不满意。

肺癌是全球和美国第二大常见癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因。化疗是主要的治疗策略，其中紫杉醇是晚期NSCLC患者的常用药物。然而，大多数患者在长期治疗后总是对包括PTX在内的化疗药物产生耐药性，5年生存率仍为20-30%。因此，探讨化疗耐药的分子机制对提高NSCLC患者的生存率和生活质量具有重要意义。

研究方法

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除了作为先天免疫的血清效应系统的经典作用外，越来越多的证据表明，细胞内补体成分在免疫防御、T细胞稳态和肿瘤细胞增殖和转移中具有不可或缺的功能。研究人员发现补体成分3 (C3)在紫杉醇(PTX)耐药的非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中显著上调，C3的下调促进了PTX诱导的细胞凋亡，使耐药细胞对PTX治疗敏感。

异位C3可减少PTX诱导的原NSCLC细胞凋亡和对PTX治疗的耐药。有趣的是，C3的活化片段C3b被发现易位进入细胞核，并与含有hdac1 /2的SIN3A复合物物理结合，抑制GADD45A的表达，在抑制细胞生长和诱导凋亡中起重要作用。重要的是，C3通过增强SIN3A复合物与GADD45A启动子的结合来下调GADD45A，从而降低H3Ac水平，压缩GADD45A位点周围的染色质。随后，异位GADD45A促进PTX诱导的细胞凋亡，使耐药细胞对PTX治疗增敏，原始癌细胞中GADD45A不足诱导对PTX治疗的耐药。这些发现确定了C3在化疗中未知的位置和致癌特性，并为克服紫杉醇耐药性提供了潜在的治疗机会。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05869-y

紫杉醇已被广泛应用于非小细胞肺癌的治疗。它通过稳定微管聚合物来阻止暴露在G2/ m期的细胞，最终导致细胞凋亡。为了研究PTX耐药，研究人员首先用增加剂量的PTX治疗原始NSCLC A549细胞(A549- ori)，以建立PTX耐药细胞(A549-PTX)。然后进行rna测序分析以鉴定ptx耐药细胞中的失调基因。

结果显示，A549-PTX细胞中2914个基因表达上调，1974个基因表达下调(图1A)。此外，对这些失调基因的基因富集分析显示，补体和凝血途径是ptx耐药细胞中表达上调最多的途径(图1B)，其中核心补体成分C3表达量最多，表达上调最多(图1C)。C3的qRT-PCR和免疫印迹分析结果在mRNA和蛋白水平上进一步支持了这一发现(图1D)。此外，KM-plot生存分析显示，C3水平越高，接受化疗的肺癌患者的生存期越短，而C3水平越高，未接受化疗的肺癌患者的生存期越长(https://kmplot.com)(图1E)，提示补体在不同癌症背景下的双重作用。因此，这些结果提示C3表达水平与肺癌PTX耐药高度相关。

研究意义

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综上所述，研究人员发现胞内活化补体片段C3b进入细胞核，通过抑制细胞凋亡诱导肺癌对PTX的耐药性，在治疗肺癌方面取得了重大进展。这一发现也表明C3可能作为非小细胞肺癌患者耐药的预测因子，可能是非小细胞肺癌化疗的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05869-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。