【Cancer Cell】同济大学方兰、王平团队发现氨基酸限制能促进STING通路介导的抗肿瘤活性

近日，同济大学方兰、王平及团队在《Cancer Cell》发表最新研究，通过细胞实验、动物实验、临床样本分析发现甲硫氨酸饮食限制会促进cGAS激活，并增强放疗和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤免疫表型，进一步研究发现甲硫氨酸介导甲基化修饰会招募UHRF1调节cGAS染色质栓系。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00173-3

研究背景

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环GMP-AMP合酶（cGAS）是胞质DNA的主要传感器，可激活I型干扰素信号传导，在抗肿瘤免疫中起重要作用。然而，目前尚不清楚cGAS介导的抗肿瘤活性是否受到营养状况的影响。

此外，营养饮食调节，尤其是氨基酸限制，已成为重新编程肿瘤微环境的一种方式，并有望用于癌症治疗。癌细胞具有很高的代谢需求，并与免疫细胞竞争氨基酸资源。肿瘤微环境中的肿瘤内在机制和代谢调节也可能导致免疫逃逸或免疫反应降低。但目前尚不清楚氨基酸代谢是否对肿瘤内在cGAS-STING信号传导有任何影响，以及它是否可以与电离辐射（IR）和ICIs联合用于癌症治疗。

研究过程

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在这项最新研究中，证据表明，通过蛋氨酸剥夺阻断甲基化是从染色质释放cGAS并促进cGAS活性的重要开关。甲基化的cGAS与UHRF1结合促进cGAS染色质隔离并抑制其活性。值得注意的是，短期蛋氨酸剥夺会降低cGAS甲基化并降低其染色质系留，而长期不仅会减少cGAS甲基化，还会降低H3K9me2 / me3和DNA甲基化以解除UHRF1与染色质的束缚，从而进一步降低cGAS染色质系留。因此，cGAS甲基化可以通过甲基化依赖性cGAS-UHRF1相互作用或UHRF1与表观遗传修饰核小体的结合来促进其染色质隔离。总之，研究揭示了一种从染色质和再激活中解开cGAS的机制。

研究意义

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总之，研究结果表明，通过氨基酸剥夺实验，他们发现甲硫氨酸剥夺会促进cGAS-STING-干扰素通路，而敲除内源cGAS，其抗肿瘤作用会消失。此外，细胞实验发现甲基化缺失会减弱cGAS与DNA结合，抑制其二聚化和相变过程，降低cGAS活性，甲硫氨酸限制或干预SUV39H1-UHRF1轴会降低cGAS甲基化修饰，促进染色体解离，被胞质DNA激活。

同时，动物实验证明肿瘤细胞和甲基化缺失、甲基化模拟修饰可抑制cGAS活性，促进肿瘤逃逸。最后，临床样本分析也发现cGAS甲基化水平与CRC病人预后负相关。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00173-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。