【Advanced Science】四川大学黄园等团队发现自噬增强策略更能增强ER靶向的抗肿瘤和抗转移治疗效果

2023年6月8日，四川大学黄园团队共同通讯在《Advanced Science》在线发表了研究论文，该研究构建了一个靶向纳米系统，能够有效地将抗癌药物递送至ER，触发ER应激和自噬。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301434

研究背景

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内质网是负责真核细胞中蛋白质折叠，细胞内稳态调节和细胞增殖的重要细胞器，这使ER成为抗癌治疗的潜在有效靶点。在之前的一项研究中，研究人员筛选出对甲苯磺酰基修饰的DOX（ED）是最有效的化合物，具有最高的ER定位和ICD诱导能力。然而，即使ED导致严重的ER功能障碍，ED的细胞毒性也显显著减弱。潜在的机制即响应ED诱导的ER应激，自噬作为对ED治疗的补偿和保护机制产生。因此，在有效的ER靶向治疗后，调节自噬势在必行。

研究过程

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在这项研究中，四川大学开发了两种不同的药物递送系统来促进或抑制自噬，以以探索自噬调节因子与ER靶向治疗的潜在协同作用。为此，ED被选为ER应激诱导剂。对甲苯磺酰引导ED进入ER上的磺胺受体，并被羧基酯酶分解，导致ED释放DOX。据报道，3-甲基腺嘌呤可以抑制双膜的形成，从而抑制自噬体的形成。

据报道，雷帕霉素可诱导自噬体的形成以及随后的溶酶体和自噬体融合。研究团队将雷帕霉素作为自噬增强剂（APE），API或APE分别与ED在聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米粒子（NP）中共同负载。比较了不同自噬调节剂与ED的ICD诱导和免疫激活性能，并随后研究了其抗肿瘤作用。同时，阐明了两种不同策略的转移抑制作用和潜在机制。总之，研究对调节自噬对ER靶向治疗的影响进行了系统的研究，包括其抗肿瘤和抗转移作用的差异，这可能为进一步研究有效的抗肿瘤和反转移治疗提供线索。

研究结果

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综上所述，研究探讨了自噬调节对ER靶向治疗抗肿瘤转移和免疫激活的影响。研究发现，ER靶向治疗优于自噬抑制策略，用于抗肿瘤和抗转移治疗。研究阐明ER相关的下游活动及其机制。首先，ER相关的主要转移过程与SNAI1相关自噬途径紧密相关，增强自噬连续激活SNAI1降解，以及阻断的EMT过程，导致转移抑制比ED高得多，此外，增强自噬升高的钙2+从ER释放并作为ER功能障碍的级联放大器，随后增加Caa2+释放，导致ICD诱导并最终引发免疫反应。总的来说，增强自噬可以通过预防肿瘤转移和在ER应激诱导的基础上促进ICD相关免疫治疗来协同提高抗肿瘤能力。同时，ER靶向系统与自噬增强策略相结合的方法可以作为增强治疗效果的通用框架，为高效的抗肿瘤和抗转移治疗提供选择。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301434

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。