【Nature子刊】中山大学方文峰/张力/黄岩发现这种类型的非小细胞肺癌潜在治疗新策略

6月12日，中山大学方文峰、张力及黄岩在《Nature Communications》上发表了题为“Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer”的研究论文，该研究报告了来自临床前模型和开放标签多中心1b期试验(NCT04448379)中双重靶向EGFR 20ins联合JMT101(抗EGFR单克隆抗体)和奥希替尼（osimertinib）的活性、耐受性、应答和耐药的潜在机制。试验的主要终点是耐受性。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、JMT101的药代动力学特征、抗药物抗体的发生以及生物标志物与临床结局之间的相关性。

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39139-4

研究背景

作为表皮生长因子受体（EGFR）中第三大最常见的激活突变，外显子20插入（20ins）在EGFR成瘾的非小细胞肺癌（NSCLC）中占10-12%。然而，与受益于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的经典EGFR突变不同，EGFR 20ins对早期EGFR TKI具有抗性，并且直到最近才被认为是不可靶向的。

EGFR 20ins代表一组异质变体。迄今为止，已经确定了60多种不同的EGFR 20ins变体。每个特征在其TKD中都具有独特的结构和构象特征，同时具有类似于EGFR野生型的ATP结合口袋。因此，开发一种有效的20ins定向TKI，可以覆盖广泛的变体，同时保持野生型选择性是具有挑战性的。最近，一种非突变特异性EGFR-MET双特异性抗体amivantamab成为FDA批准的第一个针对该人群的靶向药物。在CHRYSALIS研究中，它提供了40%的确认总缓解率（ORR）和8.3个月的中位无进展生存期（PFS）。

Mobocertinib是一种EGFR TKI，在一项关键2期研究中，经证实的ORR为28%，中位PFS为7.3个月，成为第二种批准用于该人群的靶向药物。然而，与其他TKI类似，Mobocertinib的疗效受到20ins TKDs结构异质性的限制。同时，目前批准的药物的中枢神经系统（CNS）活性尚不清楚。CHRYSALIS研究和Mobocertinib的关键研究均排除了未经治疗的脑转移或任何软脑膜疾病患者。因此，20ins靶向治疗在总体疗效、野生型选择性和颅内活性方面仍有改进的空间。

研究进展

为了探索联合治疗背后的作用机制，我们首先评估了它们对20ins细胞系EGFR信号传导的影响。对表达EGFR insASV，insSVD和insNPH的Ba/F3细胞进行免疫印迹分析。将JMT101与阿法替尼或奥希替尼联合使用强烈抑制三种细胞系中的EGFR信号激活。相比之下，JMT101和奥希替尼单独使用都不能有效地阻断表达EGFR 20ins的细胞中的EGFR信号激活。阿法替尼显著抑制EGFR的磷酸化，但未能阻断EGFR途径的下游成分，这可能解释了其在EGFR 20ins中缺乏活性的原因。

研究意义

在本研究中，共有121名患者入组接受JMT101加奥希替尼160mg。最常见的不良事件是皮疹（76.9%）和腹泻（63.6%）。确诊的客观缓解率为36.4%。中位无进展生存期为8.2 个月。未达到中位缓解持续时间。根据临床病理特征和既往治疗进行亚组分析。在铂类难治性疾病患者（n = 53）中，确诊的客观缓解率为34.0%，中位无进展生存期为9.2个月，中位缓解持续时间为 13.3 个月。在不同的20ins变异和颅内病变中观察到反应。颅内疾病控制率为87.5%。确诊颅内客观缓解率为 25%。

总之，这项研究表明，联合JMT101和奥希替尼的双靶向EGFR 20ins有可能成为EGFR 20ins阳性NSCLC的治疗新选择，特别是对于那些未经治疗的基线CNS转移。从机制上讲，这种组合导致了不同20ins变体的彻底和持续的EGFR阻断。获得性耐药性主要由EGFR非依赖性机制驱动，这些机制部分与经典EGFR突变中观察到的机制重叠。正在进行的关键性2期试验将进一步确定JMT101加奥希替尼在EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者中的活性和可行性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39139-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。