全新视角发布！中南大学湘雅医院团队发现铁死亡相关miRNA在肿瘤转移中的新兴作用

6月26日，中南大学湘雅医院王俊普和Diabate Ousmane 团队在《Cell Death Discovery》上发表题为“Emerging roles of ferroptosis-related miRNAs in tumor metastasis”的文章，重点探讨了铁死亡相关miRNA在肿瘤转移中的作用，旨在帮助读者理解它们之间的关系，为恶性肿瘤的潜在治疗策略提供新的视角。

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01486-y

铁死亡

铁死亡于2012年首次被发现，并作为一种新的细胞死亡方式而受到广泛关注。铁死亡的病理特征主要反映在线粒体上，包括体积较小、嵴减少或消失、膜浓度和外膜破裂。在分子水平上，铁死亡需要由细胞内铁过载和活性氧（ROS）的产生和积累触发。

铁死亡与肿瘤转移的关系受到广泛关注。目前，有研究发现癌细胞中存在脂质过氧化和铁过载。从理论上讲，铁死亡是一种抗肿瘤机制。然而，目前的研究发现，癌细胞可以通过多种机制从铁死亡中逃逸，这有利于癌症的进展和转移。

MicroRNAs（miRNAs）是小的非编码RNA，通过在转录过程中靶向mRNA的3'UTR来下调基因表达。值得注意的是，研究发现miRNA还可以通过与mRNA结合来调节铁死亡。miRNAs的作用包括靶向谷氨酸/胱氨酸转运以调节谷胱甘肽合成，铁代谢以调节细胞内铁含量，脂质代谢以调节活性氧（ROS）的产生以及其他氧化应激途径。铁死亡相关miRNA在肿瘤转移过程中具有多种作用，包括调节肿瘤细胞、免疫细胞、血管生成和细胞因子分泌等。

本文探讨了铁死亡与肿瘤转移的关系，分析了miRNA调控铁死亡的机制，总结了铁死亡相关miRNA在肿瘤转移中的新作用。我们希望本综述能为今后的研究和恶性肿瘤的治疗提供新的建议和参考。

肿瘤微环境中的铁死亡和转移（TME）

转移是恶性肿瘤的突出特征之一。它主要包含以下步骤。首先，原位癌变大，然后侵入局部血管、淋巴管，或直接扩散。然后癌细胞可以随淋巴或血液移动，在继发部位的适当转移前生态位聚集、粘附和增殖，其中继发部位的血管或淋巴管的结构发生变化，其通透性增加，允许癌细胞穿透循环系统侵入和增殖。最近的研究发现，铁死亡在恶性肿瘤的转移中起着调节作用，主要包括肿瘤细胞、癌症干细胞（CSCs）、免疫细胞、上皮-间充质转化（EMT）、肿瘤血管生成等的调节。

TME中的EMT和免疫细胞的铁死亡

miRNA和铁死亡

新出现的证据表明，miRNA参与调节铁死亡的多个关键步骤，包括谷胱甘肽-GPX4途径、谷氨酸/胱氨酸转运、铁代谢和脂质代谢。

铁死亡的特征之一是ROS通过多不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化积累。肿瘤细胞更喜欢从头合成脂肪酸，而不是倾向于从外源摄取脂肪酸的正常细胞。当癌细胞中的脂质合成增加时，需要更多的脂质生物合成酶来产生不同的脂肪酸。硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是FA从头合成的必需酶，其催化饱和脂肪酸去饱和度为单不饱和脂肪酸（MUFA）。LINC01606通过与miR-1-423p相互作用促进SCD5的表达和功能，以控制细胞内MUFA合成并激活Wnt/β-连环蛋白信号传导。该信号传导增强LINC01606表达，连续促进MUFA合成，而MUFA竞争性地影响PUFA过氧化，从而抑制铁死亡。

miRNA调节铁死亡的机制。miRNA调节谷胱甘肽-GPX4途径、谷氨酸/胱氨酸转运、铁代谢、脂质代谢和其他氧化应激途径，以控制铁死亡。

铁死亡相关miRNA在肿瘤转移中的作用

铁死亡在肿瘤转移过程中可起到调节作用，包括调节肿瘤细胞、肿瘤干细胞、免疫相关细胞、肿瘤血管生成等。考虑到miRNA可以参与铁死亡的过程，铁死亡相关的miRNA也可能影响肿瘤转移。

一项研究发现miR-214通过使用miRNA模拟物和抑制剂转染方式抑制HCC血管生成和促进细胞凋亡的作用，而miR-214在HCC中经常下调，肝癌来源生长因子（HDGF）的旁分泌活化促进肿瘤血管生成。miR-375抑制PDGFC，进而抑制肿瘤血管生成。因此，铁死亡相关的miRNA在肿瘤血管生成过程中可起到促进或抑制作用，从而影响肿瘤转移的发生和发展。

铁死亡相关miRNA调控肿瘤转移的机制。

miRNA可影响铁死亡，调节肿瘤转移过程，为后续肿瘤诊断和药物开发提供新方向。目前，已经有铁死亡相关的miRNA用作肿瘤诊断或预测的生物标志物，如miR-214、miR-17-92和miR-324-3p等。此外，肿瘤转移中miRNA的靶向治疗也在探索中。

研究结论

目前关于铁死亡的基础研究呈指数级增长。miRNA被认为在铁死亡过程中起着不同的调节作用，但该领域仍然存在一些问题。由于现有研究太少，铁死亡调节肿瘤转移过程的具体机制仍在探索中。此外，虽然miRNA分别调节铁死亡和肿瘤转移相对清楚，但miRNA如何通过铁死亡调节肿瘤转移是模糊的。尽管如此，我们说明了铁死亡相关miRNA对肿瘤转移调控的新作用，以及miRNA，铁死亡和肿瘤转移之间的潜在联系，从而为未来的实验研究提供了新的视角和思路。未来，需要进一步广泛探索miRNA在肿瘤转移和铁死亡的关系，通过开发合适的模型系统来帮助癌症的诊断、治疗和预后，为癌症的治疗提供新的靶点和方向。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01486-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。