【Natural 子刊】新的辅助手段！最新研究解密胰腺癌敏感机制，提高化疗效果

6月28日，来自凯斯综合癌症中心的Ali Vaziri-Gohar等教授在《Nature communications》上发表题为“Increased glucose availability sensitizes pancreatic cancer to chemotherapy“的研究论文，研究发现高血糖水平让胰腺癌对化疗更加敏感。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38921-8

研究背景

已获批准的多剂型化疗方案与单药治疗相比仅有微小的进步，而对这些多剂型化疗方案耐药性几乎总是在发展。在现代，转移性胰腺癌患者的总体中位生存期仅为8-11个月，5年生存率约为3%。

鉴于靶向药物和免疫疗法未能对PDAC患者产生积极影响，因此，化疗仍然是治疗的主要手段。而化疗抗肿瘤活性差的一个可能的原因是，胰腺肿瘤的脱髓鞘能力极强。这种病理特征与低微血管密度、组织缺氧和陡峭的营养梯度有关。为了在这样恶劣的条件下茁壮成长，癌细胞需要特定的分子适应性，包括加强对替代能源底物的利用，优化线粒体功能，并改善对活性氧的处理。我们的研究小组先前证明，一种RNA结合蛋白HuR（ELAVL1）在急性代谢压力下，如葡萄糖或谷氨酰胺撤退时，会从细胞核转位到细胞质。在这种情况下，HuR为关键的生存途径提供了支援。此外，这些适应性机制导致了获得性化疗抵抗。由于急性应激反应以及HuR对生存途径网络的促进，在营养匮乏的PDAC相关条件下，化疗实际上变得不那么有效。而在细胞培养的PDAC模型中，在营养物质缺乏的情况下，化疗的效果是非常明显的。与这些观察相一致的是，与高血糖患者相比，接受化疗的患者在其外周血糖水平处于正常范围时（即转化为特别营养匮乏的微环境和化疗抵抗），手术后的生存率更差。这些观察结果共同表明，血清葡萄糖水平与化疗反应有关。例如，血清葡萄糖的升高预示着化疗的敏感性。这就引出了一个有趣的问题：是否可以利用有意或被迫的高血糖来使PDAC对化疗敏感？在此，我们测试了这一假设，并进一步试图阐明。

研究过程

首先，与没有糖尿病的患者相比，患有糖尿病的PDAC患者的生存率有所提高。在本系列中，我们研究了血糖状态对独立的转移性PDAC患者群体的影响。与正常血糖组相比，高血糖组患者在诊断PDAC时有更大比例的糖尿病临床诊断（56.2% vs. 14.8%，P < 0.001）。在所有完成至少两个周期化疗的患者中，总生存期的中位数约为9.8个月（IQR：6.3，14.9个月），这与历史上的临床试验数据一致。多变量Cox比例危害回归显示，尽管CA19-9水平较高，但与正常血糖组的患者相比，高血糖组患者的生存率相对更高（HR=0.61，95%CI 0.41-0.92，P=0.02）（图a）。值得注意的是，在没有接受治疗的转移性患者的独立队列中，没有观察到基于血糖水平的相关生存差异（HR = 0.99，95% CI 0.64-1.53，P = 0.97）（图b），这表明与血糖状态的相互作用可能只存在于接受化疗的患者。

其次，我们通过在各种小鼠PDAC模型中进行一系列高血糖的对照研究发现高血糖症增强了临床前PDAC模型的化疗疗效。在两个独立的强制高血糖模型中，高血糖裸鼠的PDAC异种移植对单药化疗表现出更大的敏感性。另一方面，在暴露于较高葡萄糖的肿瘤中，糖酵解和TCA（三羧酸）循环相关的代谢物的丰度明显减少。在这些肿瘤中，主成分分析（PCA）也显示了高血糖时转录组的整体变化，由1843个不同表达的基因反映出来。我们也测试了强制高血糖对化疗反应的代谢影响，观察到饮食干预后的实质性变化。虽然这些代谢差异对化疗反应的影响还不清楚，但这些实验提供了重要的验证，即高血糖改变了肿瘤内的代谢状态。

同时，对转录组变化的进一步检查表明，在高血糖下，KPC正位肿瘤中谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCLC）的催化亚单位被大大减少（图a）。该酶是新的谷胱甘肽生物合成途径的限速酶，是抗氧化防御的一个关键上游组成部分。GCLC催化了谷氨酸和半胱氨酸的结合。与其他基因相比，我们发现GCLC mRNA和蛋白表达的减少与PDAC的强制高血糖有关。高血糖状态对PDAC中新的谷胱甘肽生物合成有负向调节作用。

此外，由GCLC产生的谷胱甘肽（GSH）具有抗氧化和抗化疗特性。因此，由于高血糖状态，肿瘤中的GSH水平下降，可能使PDAC对化疗敏感。一个独立的正位PDAC实验表明，在高血糖状态下，多药化疗（FFX）大大增强了肿瘤内ROS的产生，反映为脂质过氧化增加（图a）。此外，在这种情况下，化疗活性的关键标志物的改变是惊人的明显（图b）。

研究结论

综上，利用强制高血糖为提高肿瘤对化疗的敏感程度提供了一种治疗策略。这些观察结果共同揭示了可转化的、相对低成本的治疗方法，可以很容易地在PDAC患者身上进行测试。基于这项工作的代谢数据，未来的研究还可能发现与脂质代谢有关的新的协同目标，或者可能发现特定的组织学PDAC亚型，在高血糖状态下可能证明对化疗特别敏感。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38921-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。