最新！哈尔滨医科大学孟庆威和黄小义团队发现肺癌发生和转移的新机制

6月29日，来自哈尔滨医科大学肿瘤医院的孟庆威和黄小义等教授在《Cell Death Discovery》中发表了名为“MicroRNA-375 restrains the progression of lung squamous cell carcinoma by modulating the ERK pathway via UBE3A-mediated DUSP1 degradation”的研究论文，论文提出了一个通过miR-375/UBE3A/DUSP1/ERK轴的LUSC肿瘤发生和转移的新机制，这有可能促进治疗肺鳞状细胞癌的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01499-7#author-information

研究背景

肺癌是一种致命的恶性肿瘤，在全球范围内发病率排名第二，死亡率排名第一，而肺鳞状细胞癌（LUSC）代表了非小细胞肺癌的一个常见亚型，占肺癌的约30%。与肺腺癌（LUAD）相比，LUSC往往显示出较差的预后，这是因为EGFR基因突变和ALK融合基因的比率较低，缺乏可用的靶向药物，肿瘤异质性和免疫反应强，对化疗的敏感性低。因此，仍然需要潜在的治疗目标来治疗LUSC。

微核糖核酸（miRNA）是一种小的非编码RNA，大小约为22个核苷酸，在基因表达的转录后调控中发挥着强有力的作用。对miRNAs在肿瘤发生和发展中的作用的深入了解，确定了miRNAs是新治疗方法的结合分子和目标。考虑到不同癌症类型的异质性来源，一个miRNA在癌症中既可以作为肿瘤抑制剂，也可以作为肿瘤性反应物，因此，深入研究一些特定miRNA在不同癌症中的确切功能是必不可少的。此外，Tang等人验证了miR-375的异位表达会引发细胞生长并抑制乳腺癌细胞的凋亡。Xu等人的研究表明，miR-375可以靶向YAP1和SP1，以抑制肿瘤的发生并增加对结直肠癌化疗的敏感性。这些相互矛盾的观察结果强烈表明，需要像LUSC那样进行组织和癌症特异性调查，以充分揭示miR-375的功能特征。

在这项研究中，我们发现miR-375在LUSC组织的细胞中表达量较低，其增殖和转移可被miR-375的异位表达所大幅抑制。在机制上，miR-375通过靶向UBE3A稳定细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）抑制剂双特异性蛋白磷酸酶1（DUSP1）。因此，miR-375作为一个肿瘤抑制基因，调控miR-375的表达可能是治疗LUSC的一个有前途的治疗策略。

研究过程

迄今为止，与肺腺癌患者相比，LUSC患者存在诊断晚、临床预后差以及缺乏可用的靶向治疗方法等问题。临床上可行的生物标志物和准确的LUSC发展和进展的目标还没有被充分研究。在我们的研究中，我们发现miR-375是一个潜在的预后标志物，在LUSC中被下调。miR-375低表达的患者比miR-375高表达的患者的总生存期明显缩短。还发现miR-375的低表达与病理分期呈正相关，而且miR-375能有效区分LUSC组织和非肿瘤组织，AUC值为0.801。综合来看，这些源自临床的数据强烈表明，miR-375可能是LUSC进展的一个关键因素。事实上，我们的研究表明，miR-375是LUSC细胞的多效调节剂，抑制SK-MES-1和NCI-H2170细胞的生长、侵袭和迁移并促进其凋亡。

UBE3A（E6AP）是一种100 kDa的细胞蛋白，通过其E3连接酶的功能将蛋白质引导到泛素蛋白酶体系统，从而调节蛋白质的表达。UBE3A与ENO1相互作用，促使其在乳腺癌细胞中泛素化和蛋白体降解。此外，RBPJ/DAPK3/UBE3A/PBRM1/p21轴诱导肾癌细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性增加。同时，UBE3A是甾体激素受体，如雌激素、孕激素、雄激素和糖皮质激素受体的转录共激活剂，部分解释了泛素化途径相关酶的核位置。UBE3A被证实作为糖皮质激素受体的共激活剂，同时针对配体的糖皮质激素受体进行蛋白酶体降解。而且，UBE3A与IRF相互作用，并在UBE3A缺失的Angelman综合征小鼠模型中加重了IRF依赖性转录。在我们的研究中，我们发现UBE3A是miR-375的一个直接靶点。与邻近的非肿瘤肺组织相比，UBE3A在LUSC组织中过度表达，并显示出更好的区分健康人和病人的能力。UBE3A低表达组的生存期明显延长。MiR-375与LUSC组织中的UBE3A水平呈负相关，重要的是，miR-375通过靶向UBE3A使ERK通路失活，从而抑制LUSC的进展。

研究结论

我们的研究为miR-375在LUSC中的功能提供了新的见解，并为miR-375的多效作用的分子机制提供了证据。这项研究确定了miR-375是LUSC中最主要的肿瘤抑制剂。从机制上看，miR-375靶向UBE3A，防止UBE3A诱导的DUSP1泛素化和降解，然后使ERK途径失活。因此，miR-375通过靶向UBE3A/DUSP1轴来防止LUSC的ERK活性，这可能是LUSC诊断和治疗的一个有希望的目标。

（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38921-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。