【STTT】重大突破！北京大学研究发现一种新的抑制因子可抑制肿瘤生长

7月7日 ，北京大学肖瑞平、胡新立和季加孚等在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“E3 ligase MG53 suppresses tumor growth by degrading cyclin D1”的研究论文，研究发现通过促进细胞周期蛋白D53降解将MG1定义为肿瘤抑制因子，突出了靶向MG53在治疗周期蛋白D1周转失调的癌症中的治疗潜力。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01458-9

研究背景

MG53（也称为TRIM72）是胰岛素受体和胰岛素受体底物1的E3连接酶。因此，MG53表达的增加通过损害胰岛素信号传导和葡萄糖代谢来促进代谢紊乱。另一方面，MG53促进膜修复并激活生存信号通路，从而对多个器官的急性损伤起到保护作用。一项筛选已确定MG53是限制非小细胞肺癌增殖和转移的4种基本调节因子之一，但是MG53如何作为肿瘤抑制因子尚不清楚。为了描述潜在的机制，我们检查了MG53在不同癌细胞系中的功能，并通过蛋白质组学分析寻找与MG53相互作用的细胞周期调节因子。我们使用MG53转基因和敲除小鼠以及结直肠癌和胃癌患者的样本进一步验证了我们的发现。

据报道，MG53最初在膜修复中起重要作用。这激发了重组MG53蛋白（rhMG53）在治疗多种器官急性损伤中的应用。在最近一项使用结直肠癌细胞SW620 / AD300的小鼠异种移植模型的研究中，注射rhMG53抑制肿瘤生长并与阿霉素显示出协同抗肿瘤作用。我们的研究表明腺病毒递送MG53在延缓体内HCT116肿瘤进展方面的发挥着显著治疗效果。此外，由于细胞周期蛋白D1 E3连接酶的功能障碍参与癌细胞对CDK4 / 6is的脱敏，我们在临床实践中利用MG53与palbociclib联合使用，并成功增强了癌细胞对palbociclib的敏感性并进一步抑制了肿瘤生长。这些概念验证测试证明了MG53在癌症治疗中的可能应用场景。

研究结果

我们在这项研究中取得了三个主要发现。首先，在80%以上的结直肠癌和胃癌患者中，与邻近正常组织中相比，肿瘤中MG53的蛋白水平明显降低，并且MG53表达水平与胃肠道癌患者的生存结果显著相关。其次，在异种移植肿瘤或致癌物诱导的结直肠癌小鼠模型中，MG53的过表达深刻抑制肿瘤生长，而MG53缺乏具有相反的效果。从机制上讲，MG53通过作为其E3连接酶促进细胞周期蛋白D1的泛素化依赖性降解，导致细胞周期蛋白D1依赖性癌细胞中的G1停滞。这些结果表明，MG53通过加速细胞周期蛋白D1周转而是一种有效的肿瘤抑制因子。

示意图。显示E3连接酶MG53介导的细胞周期蛋白D1降解抑制癌症生长。

研究意义

总之，我们已经表明MG53是一种肿瘤抑制因子，其靶向细胞周期蛋白D1进行泛素化依赖性降解。MG53的上调足以抑制肿瘤生长。最重要的是，MG53表达的增加不仅抑制了动物模型中的肿瘤生长，而且与癌症患者的生存概率的提高有关。这些发现突出了MG53在治疗高细胞周期蛋白D1丰度的癌症和提高CDK4 / 6is疗效方面的治疗潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01458-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。