点赞！上海交大研发水凝胶微球疫苗 增强消融后抗肿瘤免疫反应

7月11日，上海交通大学附属瑞金医院王忠敏、崔文国共同通讯在《Nature Communications》上发表研究论文“Interventional hydrogel microsphere vaccine as an immune amplifier for activated antitumour immunity after ablation therapy”，通过在雄性小鼠的原位胰腺癌模型中的试验表明，水凝胶微球疫苗以安全有效的方式将免疫冷肿瘤微环境转化为热环境，从而显著提高存活率并抑制远处转移瘤的生长。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39759-w

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命的消化道癌症，5年生存率低于7%，超过70%的患者在被诊断患有胰腺癌时错过了手术的机会。目前胰腺癌的化疗方案有限，且具有全身毒性作用。因此，微创干预疗法是不可切除胰腺癌的可行性选择。不可逆电穿孔（IRE）是一种新兴的非热消融疗法。它利用高频电场诱导细胞膜中的纳米级穿孔，扰乱细胞稳态并导致强烈的免疫原性细胞死亡（ICD）和抗原释放。IRE消融术在不损害周围血管和神经的情况下破坏肿瘤，并有效降低胰瘘形成和出血的风险， 在治疗局部实体瘤方面表现出优势。然而，接受IRE治疗的患者仍然存在胰腺癌的快速复发和转移情况，这种复发是由于该疾病的典型显性免疫抑制肿瘤微环境（TME），包括免疫细胞浸润不足，免疫细胞功能受损和免疫抑制分子积累。冷TME促进消融治疗后的免疫逃逸和肿瘤快速复发。因此，免疫再激活是提高肿瘤消融后抗肿瘤治疗效果的关键。

在临床实践中，免疫检查点阻断（ICB）是最常用的免疫疗法。然而，阻断PD-1 / PD-L1或将其与CTLA-4抑制相结合已被发现是无效的，除非在极其罕见的微卫星不稳定胰腺癌病例中。 最近的研究表明，PD-1 / PD-L1抑制可以在临床前癌症模型中与IRE消融产生治疗协同作用。这种协同效应主要是因为肿瘤相关抗原（TAA）释放增加和免疫浸润增强。然而，临床证据表明，接受胰腺癌联合治疗的患者继续面临肿瘤复发的风险增加。事实上，免疫治疗的效率高度依赖于免疫浸润和免疫激活。虽然ICB可以防止T细胞衰竭，但它们对内源性抗肿瘤免疫的扩增几乎没有影响。因此，触发内源性适应性免疫应答的有效扩增对于改善消融治疗后的免疫治疗至关重要。

研究结果

在这里，我们开发了一种用于消融后免疫疗法的癌症水凝胶微球疫苗。与最近专注于肿瘤内递送外源性抗原或免疫佐剂的工作相反，水凝胶微球疫苗充当一般免疫放大器，触发CD103 CD11b+− cDC1介导的抗原交叉呈递级联的火箭样扩增，导致消融治疗后内源性CD8 T细胞的抗肿瘤免疫力急剧增强。

简而言之，我们将Cas9质粒和CD40L分别加载到脂质体和CaCO+3纳米颗粒中，然后将它们与FLT3L细胞因子和透明质酸（HA）混合，以在微流体控制下创建水凝胶微球疫苗。水凝胶微球疫苗诱导cDC1介导的抗原交叉呈递和CD8 T细胞活化的火箭样级联扩增，以安全有效的方式促进胰腺癌从“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。最后，水凝胶疫苗有效激活全身抗肿瘤免疫，抑制远处转移，提高荷瘤小鼠存活率。

将cDC1活化的水凝胶微球疫苗用作一般免疫放大器，在消融治疗后扩增cDC1/CD8 T细胞抗肿瘤轴。

总之，水凝胶微球疫苗提供了一种通过促进cDC8介导的免疫级联来有效扩增内源性CD1 T细胞抗肿瘤免疫的策略。与传统的ICB疗法相比，联合策略也可能是未来肿瘤内免疫疗法的新兴趋势。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39759-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。