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重磅！天津医科大学发现胰腺癌治疗新靶点

首页 » 《转》译 2023-07-14 转化医学网赞(2)

导读	导读：VEGF抑制剂是许多实体肿瘤治疗中最成功的抗血管生成药物之一。然而，胰腺癌(PAAD)细胞可以通过激活非VEGF依赖性途径恢复肿瘤血管生成，从而赋予VEGF抑制剂的耐药性。

近日，天津医科大学研究团队在国际著名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为”BICC1 drives pancreatic cancer progression by inducing VEGF-independent angiogenesis”的研究论文，该研究证实BICC1在胰腺癌非VEGF依赖性血管生成过程中起着关键作用，导致了胰腺癌对VEGF抑制剂的耐药。BICC1/LCN2信号通路有望成为胰腺癌抗血管生成治疗的新靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01478-5

研究背景

血管生成是肿瘤发展的必要条件。促血管生成因子(如血管内皮生长因子(VEGF))和抗血管生成因子之间失去平衡，导致病理性血管生成。促血管生成信号在肿瘤中过量且持续存在，破坏正常血管，导致血管成熟受损，血管功能差，灌注不连贯。由于快速生长和代谢的改变，实体瘤需要持续的血管生成来为肿瘤细胞提供营养和氧气，并带走代谢废物。此外，血管生成也是肿瘤细胞扩散或转移所必需的。因此，抑制血管生成是目前临床上治疗多发性实体瘤的重要策略。VEGF也称为VEGF-A在肿瘤血管生成中起关键作用。因此，VEGF及其特异性受体(VEGFRs)代表了癌症抗血管生成治疗最有希望的靶点。

贝伐单抗(Bevacizumab)是一种VEGF-A单克隆抗体，已被批准有效抑制肿瘤血管生成，促进肿瘤血管正常化，从而显示出较强的抗肿瘤活性，并可提高某些类型肿瘤患者的总生存期和无进展生存期。因此，贝伐珠单抗已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗结肠癌(COAD)、肺腺癌(LUAD)、直肠腺癌(READ)、多形性胶质母细胞瘤(GBM)和卵巢浆液性囊腺癌(OV)，并极大地改变了这些癌症的临床治疗模式。

虽然胰腺腺癌(PAAD)是全球癌症相关死亡的第四大原因，通常以血管不足为特征，但肿瘤组织经常表现出内皮细胞增殖灶增强。与其他实体肿瘤一样，胰腺癌的增殖、生长和转移也依赖于肿瘤血管生成。不幸的是，胰腺癌的抗血管生成治疗在临床上并不像治疗其他癌症那样成功。大量研究发现PAAD等肿瘤具有发展旁路机制和适应血管生长限制的能力。抑制这种适应性一直是抗血管生成治疗PAAD和其他低反应性肿瘤的重点。然而，这些癌症中不依赖VEGF的血管生成机制仍然知之甚少，这对改善当前抗血管生成治疗的结果是一个很大的挑战。

研究过程

本研究选择了三个靶基因:BICC1、FAP和FBN1。为了验证结果，研究人员对贝伐单抗敏感和耐药的PDX模型进行了RNA测序。结果显示，与敏感组相比，贝伐单抗耐药组BICC1升高，但FAP和FBN1未升高。由于BICC1定位于细胞质，因此需要其他分泌蛋白来介导肿瘤细胞与内皮细胞之间的相互作用。进一步分析证实，在PAAD中，BICC1直接上调LCN2，增加CXCL1的表达。CXCL1是一种众所周知的促血管生成因子，可以介导不依赖VEGF的肿瘤血管生成。作为一种RNA结合蛋白，研究人员发现BICC1与LCN2 mRNA 3'UTR区域的“AUUUA”序列结合，延长LCN2 mRNA的半衰期，从而上调LCN2的表达。LCN2通过与细胞表面的受体24p3R (LCN2R或SLC22A17)结合发挥作用。研究人员首次证明，在LCN2的刺激下，24p3R与JAK2结合，直接激活JAK2- stat3信号通路，导致CXCL1表达上调。JAK2-STAT3信号对肿瘤细胞增殖、血管生成、侵袭和免疫逃避至关重要。

确定血管生成关键因素的最佳研究策略是通过研究对贝伐单抗有不同反应的临床病例来寻找差异表达的基因和信号通路。然而，由于贝伐单抗目前尚未被批准用于胰腺癌治疗，因此目前无法实施这种筛查方法。研究人员的策略是比较PAAD和6种贝伐单抗敏感肿瘤之间的差异表达基因。为了缩小范围，研究人员选择了在PAAD中高表达且与生存负相关的基因。

在这项研究中，研究人员使用抗LCN2中和抗体来阻断BICC1/LCN2信号传导。研究结果表明，在BICC1高表达的PDX模型中，抗LCN2抗体联合吉西他滨比单独使用吉西他滨更有效地抑制肿瘤。由于LCN2也在某些正常细胞如中性粒细胞中表达，因此需要进一步的临床前和临床研究来评估针对LCN2的中和抗体的有效性和安全性。