高度相关！糖尿病药物将增加或降低患癌症风险：双胍类降低风险，胰岛素增加风险

本研究结果强调了双胍类药物(如二甲双胍)在降低结直肠癌和肝癌风险方面的潜在保护作用，而胰岛素和胰岛素促分泌剂的使用可能与某些癌症的风险升高有关，

近日，国外研究团队在《Scientific Reports》上发表题为“Diabetes medications and cancer risk associations: a systematic review and meta-analysis of evidence over the past 10 years”的文章。研究表明，糖尿病药物可以降低患某些癌症的风险。总体而言，使用双胍类药物和噻唑烷二酮类药物没有风险，或可能降低某些癌症的风险，而胰岛素促分泌剂和胰岛素的使用与胰腺癌风险增加有关。

https://www.nature.com/articles/s41598-023-38431-z

研究背景

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从2011年到2021年3月，研究团队系统地检索了MEDLINE、Embase、Web of Science和Cochrane CENTRAL，以评估糖尿病药物与乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌和胰腺癌风险之间的关系。系统评价共纳入92项研究(3项随机对照试验、64项队列研究和25项病例对照研究)，涉及1.71亿人。与结直肠呈负相关(n = 18;RR= 0.85;95% CI = 0.78-0.92)和肝癌(n = 10;RR = 0.55;95% CI = 0.46-0.66)。噻唑烷二酮类药物与较低的乳腺癌风险相关(n = 6;RR = 0.87;95% CI = 0.80-0.95)，肺(n = 6;rr = 0.77;95% CI = 0.61-0.96)和肝脏(n = 8;RR= 0.83;95% CI = 0.72-0.95)。胰岛素与乳腺呈负相关(n = 15;RR = 0.90;95% CI = 0.82-0.98)和前列腺癌风险(n = 7;RR= 0.74;95% CI= 0.56-0.98)。胰岛素分泌剂与胰腺癌呈正相关(n = 5;RR = 1.26;95% CI = 1.01-1.57)，胰岛素与肝脏之间(n = 7;RR= 1.74;95% CI = 1.08-2.80)和胰腺癌(n = 8;RR = 2.41;95% CI= 1.08-5.36)。

II型糖尿病(此处简称糖尿病)的患病率持续增长，到2030年，全球20至79岁的成年人中将有7.7%(4.39亿)受到影响。流行病学证据表明，糖尿病与许多癌症的高风险相关，从乳腺癌或结直肠癌风险升高20%至30%到肝内胆管癌或子宫内膜癌风险升高97% 。这些关联可能反映了共同的病因。例如，吸烟、缺乏运动、超重和不良饮食与癌症风险和进展以及糖尿病风险密切相关。我们已经提出了几种生物学机制来解释为什么糖尿病可能与癌症相关，包括炎症、高血糖和高胰岛素。此外，治疗糖尿病的药物可能会改变这种关联。多项流行病学研究已经评估了糖尿病药物与糖尿病患者发生部位特异性癌症风险的关系。

以前的系统综述要么综合了单一药物类别对多个癌症部位的影响，要么综合了多种药物类别对整体癌症的影响。没有系统的综述综合了糖尿病患者不同糖尿病药物类别和癌症部位之间的多重关联，这限制了我们在糖尿病治疗和癌症潜在原因的各种机制背景下分析证据的能力。为此，我们对过去10年发表的最新随机对照试验(RCT)和观察性研究(队列和病例对照研究)进行了系统回顾和荟萃分析，这些研究评估了糖尿病药物，即双胍类药物、肠促胰岛素类药物、α -葡萄糖苷酶抑制剂(AGIs)、胰岛素分泌剂、噻唑烷二酮类药物和胰岛素，对任何研究癌症的发生风险的影响，特别是乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肝癌、糖尿病或胰腺癌。

研究结果

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文献检索

在数据库中唯一识别的10540条引文中，有323条符合全文审查的条件。经审查，92项研究入选。在92项研究中，共评估了226项不同糖尿病药物类别与癌症部位之间的独立关联。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂被纳入荟萃分析，但由于没有确定相关癌症部位的研究，本综述将不进行讨论。

选择纳入系统评价和荟萃分析的研究流程图

这项综合荟萃分析研究了最常用的糖尿病药物类别与糖尿病患者患癌症风险之间的关系。荟萃分析包括92项主要研究，涉及1.71亿参与者，其中130万人被诊断患有癌症，来自18个国家或地区。发现了癌症风险增加和减少的证据。例如，双胍类药物的使用与结肠直肠癌风险的适度降低和肝癌风险的显著降低有关。使用噻唑烷二酮可适度降低患乳腺癌、肺癌和肝癌的风险。相反，胰岛素促分泌剂的使用与胰腺癌的风险适度升高有关。同一类药物与不同癌症部位的相反关联也很明显;使用胰岛素的人患肝癌和胰腺癌的风险较高，但患乳腺癌和前列腺癌的风险较低。除了不同的癌症特异性生物机制外，这些差异可能归因于研究工具的差异和所纳入研究的研究人群组成(例如，年龄差异)。

一些生物学机制已经被推测有助于糖尿病药物的癌症修饰作用。双胍类化合物对结直肠癌的保护作用可能是由于它们能够调节涉及细胞代谢和能量稳态、细胞周期阻滞、氧化应激、炎症和凋亡的上下游分子机制。双胍类化合物与肝癌的潜在保护关联可能进一步归因于降低脂肪生成酶基因表达和抑制脂肪生成。胰岛素分泌剂通过刺激内源性胰岛素的产生，增加胰岛素样生长因子-1的水平，这可能通过干扰细胞代谢和刺激细胞增殖来促进胰腺癌的发展。噻唑烷二酮类药物通过PPAR-γ配体抑制乳腺癌细胞增殖，刺激细胞凋亡，并阻碍肿瘤血管生成。噻唑烷二酮类药物诱导的PPAR-γ激活也被证明通过G0/G1细胞周期阻滞阻碍肺肿瘤进展。噻唑烷二酮类药物与肝癌之间的负相关可能归因于p27^Kip1蛋白的积累，而p27^Kip1蛋白的积累与肝细胞生长减少有关。

总之，各种糖尿病药物可能与研究癌症的风险有关。然而，在不同设计、质量水平和人口区域的研究中，关联的强度在一定程度上存在差异。另一方面，双胍类药物对结直肠癌和肝癌的预防作用在不同的研究中是一致的。胰岛素对肝脏的潜在促癌作用仅在西方地区的人群中发现，而胰岛素对胰腺的风险增加仅在亚洲地区的人群中发现。虽然还需要进一步的研究，但这些发现表明，对于因家族史或其他危险因素而具有肝癌或胰腺癌高风险的糖尿病患者，衡量胰岛素的潜在危害可能很重要。糖尿病患者的药物选择可能考虑到个体对个体癌症的易感性，并结合既定的临床考虑。未来的研究可能会进一步考虑药物使用的持续时间和剂量-反应关系，以巩固目前观察到的与研究癌症相关的知识。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41598-023-38431-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。