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一药多用！这种天然药物可预防及治疗糖尿病、癌症、肥胖等多种疾病

首页 » 《转》译 2023-07-26 转化医学网赞(2)

导读	白藜芦醇，是一种非黄酮类多酚有机化合物，是许多植物受到刺激时产生的一种抗毒素。口服容易吸收，代谢后通过尿液及粪便排出。

白藜芦醇(REV)是一种具有抗肥胖和抗糖尿病作用的天然多酚。研究表明，白藜芦醇在改善胰岛素信号和缓解血脂异常方面具有深远的作用。

白藜芦醇(REV)是一种具有抗肥胖作用的天然多酚。然而，由于其低生物利用度和缺乏明确的膜结合或核受体，其机制尚不清楚。Pang及其同事报告，REV- 1干预(REV- 1)改变肠道微生物群和胆汁酸谱，导致farnesoid X受体(FXR)的抑制和清道夫受体B类1型(SR-B1)介导的乳糜微粒分泌的衰减。这突出了针对肠道微生物组和肠道SR-B1治疗肥胖和糖尿病的治疗潜力。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40167-3

研究背景

这些有益作用的机制尚未完全阐明，部分原因是其生物利用度差。有趣的是，口服给药后，80%的REV到达肠道并在小鼠肠黏膜中停留24 小时。这表明肠道是REV作用的主要部位。此外，REV通过神经网络和dSirt1作用于十二指肠，改善了肥胖糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，降低了肝脏葡萄糖的产生。

有趣的是，REV给药导致肥胖小鼠肠道菌群组成的显著变化，其特征是Turicibacteraceae, Moryella, Lachnospiraceae和Akkermansia的相对丰度降低，拟杆菌和拟副杆菌的相对丰度增加。从口服REV的小鼠身上移植REV喂养小鼠的粪便足以重现口服REV喂养小鼠的葡萄糖调节改善。总之，这些数据表明，肠道微生物群的改变对REV的有益作用很重要。因此，继续探索REV如何发挥这些有用作用的研究是很受欢迎的。

研究过程

REV-1靶向肠道菌群/CDCA/SR-B1轴抑制乳糜微粒分泌

在这篇文章中，Pang和他的同事发现，高脂肪饮食(HFD)挑战小鼠给予REV - 1 八周后，乳糜微粒分泌减少，这是通过降低甘油三酯(TG)含量和分离的富含TG的脂蛋白(TRL)中的载脂蛋白48水平来确定的。此外，REV - 1降低了空肠中清道夫受体B类1型(SR-B1)的表达，而在肝脏中没有。为了进一步联系肠道SR-B1和REV - 1的作用，在肠黏膜特异性SR-B1 KO (iScarb1−/−)小鼠中进行了实验。同样，在HFD喂养的iScarb1fl/fl小鼠中，8周的REV- 1疗程减少了体重增加，改善了葡萄糖和胰岛素耐受性，但iScarb1−/−小鼠没有。重要的是，在食用HFD后，iScarb1−/−小鼠表现出较低的空腹和餐后血浆TG积累，以及较低的TRL中TG和ApoB48水平。然而，REV - 1在iScarb1−/−小鼠中没有进一步降低这些参数。这些结果表明，肠道定位的SR-B1是REV - 1减少乳糜微粒分泌和改善能量稳态的靶标。

有趣的是，暴露于纯白藜芦醇化合物的Caco-2细胞未观察到SR-B1和乳糜微粒分泌的抑制。然而，用HFD加REV-1的无菌小鼠粪便提取物孵育的Caco-2细胞，其SR-B1和乳糜微粒分泌水平明显低于用未加REV的HFD喂养的小鼠粪便提取物孵育的细胞。这一结果表明，REV-1对SR-B1的抑制作用涉及肠道微生物群。从REV-1处理的小鼠到HFD小鼠的粪便微生物群移植(FMT)，与从载体处理的小鼠的粪便微生物群移植(FMT)相比，降低了餐后TG水平和空肠SR-B1表达。16s核糖体DNA测序显示，REV - 1降低了产生胆汁盐水解酶(BSH)的微生物群的密度，包括乳杆菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌和肠球菌。这反过来又与粪便BSH活性降低和粪便鹅去氧胆酸(CDCA)水平降低有关。BSH能催化共轭胆汁酸水解成去共轭胆汁酸，包括CDCA。重要的是，CDCA是一种天然的法内甾体X受体(FXR)激动剂，可上调Caco-2细胞中SR-B1的转录。此外，FXR抑制剂Gug (Guggulsterone)阻断了CDCA诱导的Caco-2细胞中SR-B1的表达，这表明FXR足以使CDCA增加肠道SR-B1水平。可以预见的是，长期使用GW4064(一种有效的FXR激动剂)治疗，进一步增加了进食HFD的小鼠餐后TG、TRL-TG和TRL-ApoB48水平，以及空肠(而不是肝脏)SR-B1表达。GW4064也阻断了REV- 1对这些参数的抑制作用。综上所述，这些结果表明肠道微生物群- CDCA- FXR -SR- B1信号级联有助于REV - 1的代谢作用。

研究成果

肠道微生物群调节宿主代谢，肠道微生物失调与肥胖和糖尿病有关。胆汁酸(BA)是宿主衍生和微生物修饰的代谢物，在调节葡萄糖和脂质稳态中起重要作用。人体内的初级BA、胆酸(CA)和CDCA，或小鼠体内的α/β-胆酸(α/β - MCA)，都是由肝脏中的胆固醇合成，与甘氨酸或牛磺酸结合，然后释放到肠道中，促进营养物质的吸收。肠道微生物将BA代谢成各种不同的衍生物。例如，缀合的碱基通过微生物BSH去偶联，初级碱基如CDCA被微生物7α-羟基类固醇脱氢酶(7α-HSDH)转化为二级碱基，如熊去氧胆酸(UDCA)，或被7α-去羟化酶转化为石胆酸(LCA)。这种细菌代谢改变了BA的生物利用度和生物活性，从而影响了代谢反应。Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)和FXR是介导BA对脂质和葡萄糖稳态影响的BA受体。FXR和TGR5调节胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)水平，调节葡萄糖代谢。相反，BA可以通过激活肠道先天免疫基因直接或间接地调节肠道微生物组成。因此，微生物对BA的修饰可以影响宿主的代谢，从而导致BA受体信号传导的改变，以及微生物群组成的改变。

降糖药物如二甲双胍、姜黄素和小檗碱发挥有益作用，部分是通过改变肠道微生物群的共生关系和微生物BA代谢。对接受二甲双胍治疗的新诊断2型糖尿病(T2D)患者的肠道内容物进行宏基因组学和代谢组学分析发现，肠道中糖coursodeoxycholic acid (GUDCA)水平升高，脆性芽孢杆菌丰度降低。BSH活性降低并伴有肠道FXR信号的抑制，提示二甲双胍改善代谢是由脆弱芽孢杆菌- GUDCA -肠道FXR轴介导的。他们进一步发现易碎芽孢杆菌的定植加剧了HFD方案引起的代谢紊乱。此外，二甲双胍治疗小鼠的葡萄糖代谢改善被脆弱芽孢杆菌逆转。Shin等人发现，用二甲双胍喂食的HFD喂养的小鼠比喂食HFD的对照组小鼠显示出更高的黏液降解细菌Akkermansia丰度。给不含二甲双胍的HFD喂养小鼠口服嗜粘阿克曼氏菌，可显著提高糖耐量，减轻脂肪组织炎症。肠道关键微生物及其代谢酶的鉴定和干预是证明肠道微生物功能的关键，具有重要的临床转化价值。姜黄素促进了Ucp1依赖的产热作用，并改善了HFD诱导的肥胖，这一过程受到肠道微生物的影响。此外，姜黄素改变BA代谢，增加循环脱氧胆酸(DCA)和LCA的含量，两者都是TGR5的配体。BBR处理改变了肠道菌群组成，抑制了溴瘤球菌对DCA的生物转化，降低了肠道FXR活性。有趣的是，BA信号被证明可以介导热量限制(CR)的治疗效果。CR改变了微生物群，导致血清胆汁酸谱不同，其特征是非12α-羟基化胆汁酸、UDCA和LCA减少。因此，尤其是肠道微生物群和BA信号可能在T2D的治疗中找到一席之地。

其他微生物代谢物，如短链脂肪酸(SCFA)、支链氨基酸、琥珀酸盐、吲哚丙酸和内源性大麻素都参与了介导宿主代谢的细菌调节。报告指出，补充REV-1增加了小鼠粪便中丁酸球菌、Ruminococcus_1和Roseburia的丰度，它们是SCFA的产生者。同样，在T2D患者中，二甲双胍治疗显著改变了循环SCFA，包括醋酸盐增加，这与空腹胰岛素降低相关。肠道AMPKα1缺乏通过改变肠道微生物群和代谢物，特别是甲基乙醛，改变能量消耗和棕色脂肪产热。二甲双胍处理的AMPKα1fl/fl小鼠的循环甲基乙二醛水平显著降低，而AMPKα1-IKO小鼠的循环甲基乙二醛水平则显著降低。

尽管如此，一些重要的问题仍有待未来的研究。例如，肠道微生物群如何参与BA稳态以响应REV - 1，包括肝脏中的BA合成、肠道修饰和肠肝循环在复杂的生理和病理生理环境下，还需要进一步的研究来确定CDCA-FXR和SR-B1之间的关系。肠道FXR组织特异性小鼠品系将有助于描述肠道FXR与REV-1效应相关的作用。最后，人类和啮齿动物的BA具有本质上不同的物种和信号特性，这需要对正确的解释和翻译结论给予额外的关注。

总之，Pang及其同事的研究为确定膳食多酚和其他药物对肠道微生物群和BA信号级联发挥代谢作用的潜在统一机制提供了新的途径。