重磅！川大华西/加州大学/西安交大发现肝癌靶向治疗新方法

近日，四川大学华西医院/美国加州大学/西安交通大学研究人员在国际期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Loss of TP53 cooperates with c-MET overexpression to drive hepatocarcinogenesis”的研究论文，该研究发现约20%的人肝癌同时存在TP53突变和c-MET激活，这些患者表现出较差的预后。研究还发现在小鼠肝脏中同时缺失Trp53和过表达c-MET (c-MET/sgp53)会导致体内HCC的形成。与人类肝癌一致，RNAseq显示c-MET/sgp53小鼠肝癌的特征是活化的c-MET和Ras/MAPK级联，并增加肿瘤细胞增殖。随后，研究人员建立了c-MET/sgp53肝癌细胞系和相应的皮下移植瘤。此外，在计算机模拟分析中，MEK抑制剂曲美替尼在TP53缺失的人肝癌细胞系中具有更高的抑制评分，这一点在实验中得到了验证。研究发现曲美替尼有效地抑制了c-MET/sgp53肝癌细胞和异种移植的生长。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05958-y#Sec9

研究背景

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原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌(HCC)是主要的肿瘤实体，占病例的75-85%。HCC通常与慢性肝病相关，慢性肝病可导致肝细胞死亡、炎症、氧化应激和纤维化。在分子水平上，HCC是由异质信号通路驱动的，这些信号通路对肝细胞产生DNA损伤，导致细胞死亡、增殖和最终的肿瘤发生。尽管针对HCC的靶向治疗和免疫治疗已经被广泛研究，但只有少数多激酶和免疫检查点抑制剂被批准用于晚期HCC。因此，识别驱动肝癌发生的特定异常分子途径并建立临床前模型以探索靶向治疗对HCC患者至关重要。

TP53 (p53)基因是最关键的肿瘤抑制因子之一。TP53编码的p53蛋白参与多种途径调控代谢、DNA损伤修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡等多个过程。与其他癌症类型一样，TP53突变也是HCC的主要遗传变异之一。约占HCC病例的30%，TP53失活突变有助于HCC的发生和发展。此外，在p53失活的肿瘤中重新激活p53可以诱导肿瘤稳定或消退。因此，靶向p53功能丧失的药物可能是一种很有前景的HCC治疗方法。

研究过程

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在本研究中，研究人员通过流体动力学转染c-MET癌基因和CRISPR-Cas9介导的p53的KO，建立了小鼠HCC模型，可以有效地应用于研究TP53阴性HCC的体内进展。

为了进一步阐明与TP53失活相关的肝癌发生机制，研究人员从c-MET/sgp53驱动的小鼠肝癌模型中建立了恶性小鼠细胞系。利用这些细胞的RNA-Seq，研究人员确定了一组在c-MET/sgp53肿瘤中上调的基因簇。MP细胞可用于建立小鼠原位肝癌模型。此外，该模型可用于研究肝癌的致癌信号通路，因为它允许在移植前对小鼠细胞进行操作。另外，该模型还可用于检测肝癌的免疫反应和基质形成，并研究肝癌的新治疗方法。

合成致死效应可能是一种有前景的治疗肝癌中多种功能性p53突变的方法。在这里，研究人员建立的小鼠肝癌模型和p53缺失的相关肝癌细胞系可能是一个有价值的临床前模型，用于在体外和体内探索靶向治疗p53缺失的肝癌。

卡博替尼和曲美替尼均可抑制c-MET/sgp53肝癌移植瘤的生长。这些发现强调了基于生物标志物的靶向疗法对于有效癌症治疗的重要性。在I期临床研究中，曲美替尼和索拉非尼被用于治疗未经选择的肝细胞癌患者。可是，临床数据表明这种联合疗法对晚期HCC的疗效有限。因此，寻找肝癌有效治疗反应的潜在生物标志物至关重要。所以，需要进行临床前和临床研究来检验曲美替尼对TP53缺失的人肝癌的治疗效果。

曲美替尼可抑制c-MET/sgp53肝癌细胞异种移植瘤的增殖并诱导其凋亡

研究意义

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综上，研究表明，TP53的缺失与c-MET协同促进体内肝癌的发生。针对 p53 功能丧失的药物可能代表一种有前途的 HCC 治疗方法。全世界每年约有90万肝癌新发病例。因此，大约50,000个肝癌显示TP53无效突变和c-MET扩增。这些患者可能会从本研究确定的靶向治疗中获益。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-05958-y#Sec9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。