重大突破！苏州大学发现结直肠癌治疗新药 开发治疗新策略

近日，苏州大学研究团队在国际知名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“FDW028, a novel FUT8 inhibitor, impels lysosomal proteolysis of B7-H3 via chaperone-mediated autophagy pathway and exhibits potent efficacy against metastatic colorectal cancer”的研究论文，该研究发现岩藻糖基转移酶 8 (FUT8) 是包括结直肠癌在内的大多数恶性肿瘤的高水平潜在治疗靶点。FUT8 介导 CRC 中关键免疫检查点分子 (ICM) CD276 (B7-H3) 的核心岩藻糖基化。FUT8沉默诱导的B7-H3 N104去焦点化吸引热休克蛋白家族A成员8(HSPA8，也称为HSC70)与106-110 SLRLQ基序结合，从而通过伴侣介导的自噬(CMA)途径促进B7-H3的溶酶体蛋白水解。然后研究人员报道了一种强效和高选择性的小分子FUT8抑制剂FDW028的开发和表征，该抑制剂明显延长了CRC肺转移(CRPM)小鼠的生存期。FDW028通过去焦点化和通过CMA途径促进B7-H3的溶酶体降解表现出强效的抗肿瘤活性。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06027-0#Sec32

研究背景

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目前，结直肠癌的发病率和死亡率分别排在癌症的第三位和第二位。大约50%的最初局部结直肠癌患者会发生转移，由于缺乏有效的治疗方法，这种转移是无法治愈的，5年生存率通常不超过10%。更坏的情况是，结直肠癌的发病率和死亡率正在上升，尤其是在年轻人中。因此，迫切需要寻找新的治疗策略和开发有效的药物来治疗mCRC。

糖基化被认为是最普遍的蛋白质翻译后修饰之一。异常糖基化是癌细胞的一个特征，在恶性转化、转移和免疫逃避的病理过程中起着至关重要的作用。在恶性肿瘤中发现的一个突出的异常糖基化是异常核心聚焦化，这是由FUT8通过在n -聚糖的内GlcNAc残基上添加α1,6-聚焦而催化的。FUT8的表达通常在恶性肿瘤中增加，包括CRC、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和黑色素瘤。它通过调控B7-H3、程序性细胞死亡1 (PDCD1、PD-1)、转化生长因子受体1 (TGFBR1)、表皮生长因子受体(EGFR)等在肿瘤微环境中发挥重要作用。

鉴于FUT8在癌症生物学中的关键作用，正如最近的综述所总结的那样，它有望成为癌症治疗的药物靶点。传统的策略是开发天然底物鸟苷二磷酸聚焦物(GDP-Fuc)类似物，如2-氟- l聚焦物(2F-Fuc)和GDP-2F-Fuc。然而，这些类似物要么是高极性的，要么是低稳定性的，这使得它们在体内的应用受到限制，因为它们对细胞膜的渗透性差。最近发现了其他聚焦抑制剂，它们通过竞争性的GDP-甘露糖-4,6-脱水酶抑制直接靶向新的GDP聚焦生物合成，但没有证据支持它们可以选择性地抑制特定的FUT，如FUT8。尽管这些努力集中于FUT8的抑制上，但由于FUTs结构的信息不足，特别是与FUTs底物的复合物的结构，这些研究受到了阻碍。因此，迫切需要发现具有GDP- fuc独立结构的新型FUT8抑制剂，破坏GDP和FUT8的结合来治疗结直肠癌。

研究过程及发现

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在当前的研究中，研究人员发现了一种抑制剂 FDW028，它能有效且选择性地靶向 FUT8。FDW028 对 FUT8 的高特异性和选择性得到了证实。FDW028 促进 B7-H3 的去岩藻糖基化和随后的 CMA 溶酶体降解，正如预期的那样，FDW028 在体外和体内均表现出有效的抗 CRC 作用，特别是延长了 CRPM 小鼠的生存期。此外，FDW028治疗组中没有观察到体重显着下降。FDW028 的功效和特异性使其成为 CRC 治疗的令人兴奋的新候选药物。利用这些数据，研究人员可以充分掌握 FUT8 作为未来癌症治疗关键靶点的潜力。

研究表明，核心聚焦作用影响细胞膜和肿瘤微环境上的分子，包括ICMs、细胞外基质和生长因子，进而促进肿瘤的进展。与此一致，研究人员发现FDW028明显降低CRC细胞中PD-L1和PD-L2的表达，以及小鼠巨噬细胞中PD-1的表达。研究人员还发现，高转移性肺癌细胞中E-cadherin具有核心聚焦修饰，而低转移性肺癌细胞中没有核心聚焦修饰，表明癌症转移与核心聚焦的E-cadherin呈正相关。最近，包括o - glcn酰化、磷酸化和乙酰化在内的翻译后修饰被发现可以调节底物的CMA降解。研究人员认为这是第一项揭示核心聚焦介导的CMA溶酶体蛋白水解调控的工作。

由于FUT8是治疗恶性肿瘤的有希望的治疗靶点，鉴定有效和选择性的FUT8抑制剂将是一种可行的癌症治疗策略。但并非所有的13种FUT都参与肿瘤进展。本文通过MD模拟和MM/GBSA自由能计算，从AlphaFold DB中检索了完整的FUT8结构和整个序列。研究人员首次通过残基和网格区域确定了FUT8的小分子结合位点。因此，通过对接、虚拟筛选和生物测定组成的分层策略，研究人员发现了与GDP-Fuc无关的FUT8抑制剂FDW028。据知，FDW028是报道的第一个靶向FUT8抑制剂。FDW028可能结合FUT8的Arg365、Tyr250和Tyr220，其中Arg365是FUT8的关键活性位点，参与结合和催化。可能由于这些原因，FDW028在亲和性、选择性和抗肿瘤活性方面比2F-Fuc表现出更好的性能。

FDW028的抗CRC活性

研究意义

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总之，研究人员发现了一种新的FUT8抑制剂FDW028，具有有效的抗CRC活性。研究人员进一步证实了FUT8的致癌作用，并为FDW028靶向FUT8作为抗CRC药物提供了坚实的证据。除CRC外，FUT8在恶性肿瘤中也有高表达并发挥关键作用，表明FDW028在这些癌症中的抗肿瘤活性有待进一步研究。无论如何，这些发现在晚期结直肠癌的治疗发展方面取得了相当大的进步。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06027-0#Sec32

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。