“华法林”也封神？最新研究证实华法林可抗击癌症 延长寿命

近日，哥伦比亚大学的研究人员在《Cell Metabolism》上发表了题为“Regulation of VKORC1L1 is critical for p53-mediated tumor suppression through vitamin K metabolism”的研究论文，这项在人类细胞和小鼠中进行的研究发现，华法林可以阻止肿瘤干扰细胞在检测到突变或其他异常时启动的自毁机制。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.014

铁死亡

华法林的发现是一项研究的意外发现，该研究旨在揭示调节铁死亡的分子过程，铁死亡是哥伦比亚化学家Brent Stockwell博士，生物科学和化学系副教授以及其他科学家最近发现的一种细胞死亡机制。癌症研究人员对利用铁死亡的想法感到兴奋—之所以如此命名，是因为它需要铁来工作—杀死癌细胞。诱导铁死亡的药物可能对目前无法治疗的癌症特别有用。

为了更多地了解细胞中铁死亡是如何控制的，Gu，Stockwell和他们的同事对人类黑色素瘤细胞进行了遗传筛选，以确定导致铁死亡的基因。正如预期的那样，这些筛选确定了几个以前已知的铁死亡基因，但一个新的基因脱颖而出：VKORC1L1。

在实验室实验中，研究人员发现VKORC1L1是铁死亡的有效抑制剂，VKORC1L1的缺失使细胞对铁死亡敏感。VKORC1L1水平也具有临床后果，对人类癌症数据的分析随后显示：VKORC1L1活性水平低的患者通常比高水平的患者寿命更长。

华法林促进癌细胞中的铁死亡

华法林（也称为香豆素的商品名）于1954年首次被批准用于医疗用途。此后，它已成为预防血栓的主要疗法，血栓可能导致中风、心脏病发作或肺栓塞。

华法林也是一种已知的VKORC1L1抑制剂，因此研究人员探索了其作为抗癌药物的潜力。他们发现华法林通过降低VKORC1L1活性，使人胰腺癌细胞对铁死亡敏感，并强烈抑制胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。其他研究的数据也支持华法林具有抗癌潜力的观点。华法林和其他抗凝剂通常用于血栓风险增加的癌症患者。最近，研究人员注意到，接受华法林治疗的胰腺癌、胃癌和结直肠癌患者的存活时间明显长于服用其他抗凝剂的患者。

“由于华法林已广泛用于癌症患者的临床，我们认为华法林可以很快作为抗癌药物进行测试，特别是对于VKORC1L1表达水平高的肿瘤，”Gu说，“这可能超越胰腺癌和胃癌，扩展到许多其他类型。”研究人员还发现，VKORC1L1是p53的直接靶标，p53是一种众所周知的肿瘤抑制基因，在所有癌症的一半以上中发生突变。

研究意义

在本研究中，我们鉴定了维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1 like 1（VKORC1L1）作为有效的铁死亡抑制因子。VKORC1L1通过产生还原形式的维生素K（一种有效的自由基捕获抗氧化剂）来保护细胞免受铁死亡，以抵消独立于典型GSH / GPX4机制的磷脂过氧化物。值得注意的是，我们发现VKORC1L1也是p53的直接转录靶标。p53的激活诱导VKORC1L1表达的下调，从而使细胞对铁死亡敏感以抑制肿瘤。有趣的是，VKORC1L1的小分子抑制剂华法林被广泛规定为FDA批准的抗凝药物。此外，华法林通过促进免疫缺陷和免疫功能正常小鼠模型中的铁死亡来抑制肿瘤生长。

因此，通过下调VKORC1L1，p53通过激活参与维生素K代谢的重要铁死亡途径来执行肿瘤抑制功能。我们的研究还表明，华法林是癌症治疗中潜在的再利用药物，特别是对于VKORC1L1表达水平高的肿瘤。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-08-common-blood-thinner-cancer-therapy.html

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.014

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。