最新！浙江大学联合温州医科大学等研究发现促进肿瘤免疫逃逸新机制

近日，浙江大学吕志民教授和温州医科大学吕建新教授等共同在《Advanced Science》上发表题为“EGFR-Induced and c-Src-Mediated CD47 Phosphorylation Inhibits TRIM21-Dependent Polyubiquitylation and Degradation of CD47 to Promote Tumor Immune Evasion”的研究论文，研究阐明了EGFR激活的肿瘤细胞中CD47上调的新机制，并强调了EGFR-c-Src-TRIM21-CD47信号轴在肿瘤逃逸中的作用，以及通过CD47阻断与EGFR靶向疗法的组合来改善当前癌症治疗的潜力。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202206380

研究背景

先天免疫系统是抵御感染和恶性细胞转化的第一道防线。通过吞噬作用，抗原呈递细胞（APC），包括单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞，是先天免疫系统的关键部分，能够捕获和消除转化的恶性细胞。此外，APCs作为适应性免疫系统的桥梁，并将肿瘤来源的抗原呈现给启动T细胞并激活下游适应性免疫应答。然而，肿瘤细胞经常过度表达免疫检查点蛋白以进行免疫逃避。整合素相关蛋白（IAP或CD47）是一种糖基化的五跨膜蛋白，经常在血液学和实体瘤中过度表达，使肿瘤细胞逃避先天免疫监视。CD47结合并激活信号调节蛋白α（SIRPα），SIRPα是一种在骨髓细胞表面表达的抑制蛋白，包括所有类型的巨噬细胞。SIRPα的激活启动抑制巨噬细胞吞噬活性的信号级联反应，因此CD47起到抗吞噬或“不要吃我”信号的作用，以避免吞噬细胞的自我消除。CD47阻断单克隆抗体用于癌症治疗已在多项临床试验中进行了研究。

CD47表达可以通过多种转录因子在转录水平上调节，包括信号转导器和转录激活因子3（STAT3），β-连环蛋白转录因子4（TCF4），缺氧诱导因子1（HIF-1），和c-Myc。然而，CD47表达是否在翻译后水平上受到调节，特别是在对肿瘤经常发生的受体酪氨酸激酶（RTKs）病变的反应中，从而有助于肿瘤免疫逃逸仍不清楚。此外，干预致癌信号传导调节的CD47表达是否可以使RTK靶向治疗致敏尚不清楚。

研究进展

在这项研究中，我们证明了CD47表达水平与人胶质瘤的分级和GBM患者的不良预后相关。从机制上讲，EGFR的扩增或突变是GBM中的主要受体酪氨酸激酶病变，发生在57%的肿瘤中，诱导CD47表达独立于其转录和翻译调控。EGFR活化增加了c-Src与CD47的结合，EGFR激活的c-Src在Y47处磷酸化CD288。这种磷酸化抑制了TRIM21和CD47之间的相互作用，从而消除了TRIM21介导的CD47 K99/102多泛素化和CD47降解。CD47 Y288F的敲入表达降低了CD47的表达，增加了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并减少了肿瘤生长。相反，CD47 K99/102R的表达增加了CD47的表达，相应降低了肿瘤细胞的巨噬细胞吞噬作用，促进了肿瘤生长。重要的是，与单独使用任何一种治疗相比，抗CD47抗体治疗的CD47-SIRPα阻断显著增强了EGFR靶向癌症治疗，并引发了更大的肿瘤生长抑制。

c-src调控的CD47磷酸化和表达示意图。

研究意义

总之，在这项研究中，我们证明了表皮生长因子（EGF）受体（EGFR）的激活导致c-Src介导的CD47 Y288磷酸化，随后消除泛素E3连接酶三方基序蛋白21（TRIM21）与CD47的结合，从而消除TRIM21介导的CD47 K99/102多泛素化和CD47降解。CD47 Y288F敲入表达降低CD47表达，增加肿瘤细胞巨噬细胞吞噬作用，抑制小鼠脑肿瘤生长。更重要的是，CD47阻断增强了EGFR靶向癌症治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202206380

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。