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具备三重功效！中山大学发现肺癌治疗新策略

首页 » 《转》译 2023-08-14 转化医学网赞(2)

导读	导读：间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排存在于约5-6%的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，并与中枢神经系统（CNS）受累风险增加有关。Envonalkib 是一种新型 ALK 抑制剂，在首次人体 I 期研究中，在晚期 ALK 阳性 NSCLC 中表现出良好的抗肿瘤活性和安全性。

近日，中山大学研究团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Envonalkib versus crizotinib for treatment-naive ALK-positive non-small cell lung cancer: a randomized, multicenter, open-label, phase III trial”的论文，在该研究中，研究人员通过III期临床试验研究了一线envionalkib治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效和安全性。264名参与者以1:1的比例随机分配，接受envionalkib(n = 131)或克唑替尼(n = 133)治疗。研究结果表明Envonalkib显著改善了晚期ALK阳性非小细胞肺癌的无进展生存期并延缓脑转移进展。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01538-w#Sec8

研究背景

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。2018年全球新发肺癌病例估计为2093876例，男性年标化发病率为31.5/10万，女性年标化发病率为14.6/10万。肺癌也是癌症死亡的主要原因，每年男性的年龄标化死亡率为27.1/10万，女性为11.2/10万。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85-90%，通常影响吸烟的成年人和65岁或以上的人。尽管治疗取得了进展，但美国NSCLC的预后仍然较差，全部NSCLC、局限性NSCLC、区域性NSCLC和转移性NSCLC的5年生存率分别为19%、56%、30%和5%。

癌性间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排发生在约5-6%的非小细胞肺癌患者中，主要见于年轻个体以及轻度或不吸烟的腺癌患者。中枢神经系统转移的治疗策略主要依赖于局部治疗(手术、全脑放疗和立体定向放射外科)，但可以穿过血脑屏障的小分子全身治疗的出现改善了包括ALK阳性NSCLC在内的中枢神经系统受损伤的NSCLC患者的预后。

ALK抑制剂已成为晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗选择。第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)的缓解率接近75%，中位无进展生存期(PFS)接近12个月。第二代(ceritinib, alectinib, brigatinib，和ensartinib)和第三代(lorlatinib) ALK抑制剂在克唑替尼难治性患者中显示出抗肿瘤活性。最近的随机III期试验表明，与克唑替尼作为一线治疗相比，阿勒替尼、布加替尼、恩沙替尼和氯拉替尼可显著改善中枢神经系统转移和PFS的治疗反应。

研究过程及发现

在目前的随机III期试验中，与克唑替尼相比，envionalkib显著改善了PFS。此外，envionalkib对颅内疾病的疗效优于克唑替尼。Envonalkib显著延缓了基线脑转移患者的疾病进展，并显著降低了基线无脑转移患者的脑转移风险。

在本研究中，对于有可测量颅内病变的参与者，envonalkib组中IRC评估的ORR为78.95%，显著高于克唑替尼组(23.81%)，与I期研究中观察到的IRC评估的ORR(70%)相似。此外，在基线无脑转移的参与者中，IRC评估的治疗期间新发脑转移的发生率显著低于克唑替尼组(2.15% vs. 11.70%， p = 0.0182)。总之，这些数据有力支持envonalkib在控制CNS疾病方面的稳健疗效。

在本研究中，与之前第二代ALK抑制剂的研究相同的临床背景下，envonalkib与克唑替尼相比也显著延长了约13个月的PFS。

年龄较大和运动状态较差是非小细胞肺癌的预后因素。此外，老年患者(年龄>65岁)和运动状态较差(ECOG评分为1分)的比例在envonalkib组中较高，但envonalkib的临床疗效仍优于克唑替尼。综上所述，对于之前没有接受过ALK-TKIs的晚期ALK阳性NSCLC患者来说，envonalkib可能是一种新的治疗选择。