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搞清楚了！研究揭示二甲双胍用于癌症治疗的“耐药”新机制

首页 » 《转》译 2023-08-21 转化医学网赞(2)

导读	导读：基于各种临床试验，二甲双胍对前列腺癌(PCa)的治疗效果尚不确定。二甲双胍治疗失败可能与高频率的转录失调导致耐药有关。然而，其潜在机制尚不清楚。

近日，华南理工大学联合加州大学河滨分校研究人员在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy 》发表了题为““Metformin escape in prostate cancer by activating the PTGR1 transcriptional program through a novel super-enhancer”的研究论文，该研究揭示通过一种新型超增强子激活PTGR1转录程序，以致二甲双胍在前列腺癌中逃逸。该研究发现证据表明前列腺癌细胞的二甲双胍耐药可能与细胞周期再激活有关。超级增强子(se)是一种关键的调控元件，已被证明与多种癌症的耐药性有关。研究人员对二甲双胍耐药(MetR) PCa细胞中SEs的分析显示，SEs与前列腺素还原酶1 (PTGR1)表达相关，通过单细胞转录组测序发现，PTGR1在二甲双胍耐药细胞簇中显著升高。功能实验表明，PTGR1过表达通过促进细胞从G0/G1期向S期和G2/M期的进展来加速细胞周期进程，从而降低对二甲双胍的敏感性。此外，研究人员发现了显著增加PTGR1表达的关键转录因子，为解决PCa中二甲双胍耐药性提供了潜在的新靶点。总之，本研究揭示了二甲双胍耐药的细胞机制和SE-TFs-PTGR1轴的调控，为提高二甲双胍在PCa中的治疗效果提供了潜在的途径。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01516-2

研究背景

前列腺癌(PCa)是美国最常见的男性恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。迄今为止，由于疾病的异质性，前列腺癌的治疗仍面临巨大挑战。虽然前列腺癌患者接受雄激素剥夺治疗(ADT)、手术、放疗和化疗后复发风险较低，生存预后较好，但治疗后常出现肥胖、胰岛素抵抗和糖耐量受损等代谢综合征表现，最终导致耐药性和远处转移。在前列腺上皮内瘤变到转移的过程中，为了维持前列腺癌细胞的充足能量供应，细胞代谢不断发生改变。然而，据报道，在转移性PCa细胞中，OXPHOS水平降低而糖酵解活性代偿性增加。综上所述，研究表明，前列腺癌在不同阶段可能依赖不同的代谢途径产生能量，这为精准治疗提供了潜在的靶点。

二甲双胍是一种一线口服降糖药，其提取自药用植物牛蹄草。越来越多的研究表明，二甲双胍具有多种抗癌作用，人体耐受性良好，且价格低廉，可能成为一种潜在的前列腺癌候选辅助治疗药物。二甲双胍不仅具有良好的降糖作用，还可通过诱导G0/G1期阻滞和降低OXPHOS水平来调节肿瘤细胞代谢，从而抑制肿瘤生长。虽然越来越多的临床数据表明二甲双胍治疗与前列腺癌患者的良好预后相关，但也有报道称某些患者对二甲双胍无效。这与之前的一项研究一致，该研究初步表明，由于肿瘤的异质性，各种癌症对二甲双胍治疗产生耐药。因此，研究人员假设一个亚群的PCa患者可能会在一段时间的治疗后产生二甲双胍耐药，旨在发现潜在的机制。

研究过程及发现

考虑到二甲双胍在人体中令人满意的耐受性，二甲双胍最近被重新用作前列腺癌治疗的一种新的辅助疗法。此外，二甲双胍不仅可以干扰雄激素信号，还可以减少ADT的副作用。然而，二甲双胍治疗前列腺癌的临床效果似乎是不确定的。研究表明，二甲双胍联合降糖可通过调节PP2A/GSK3b/MCL-1轴显著抑制肿瘤生长。该研究发现揭示了一种机制，通过这种机制癌细胞可以逃避二甲双胍治疗的影响。此外，另一项研究表明，二甲双胍耐药性在各种癌细胞系中广泛存在，这一特征可能与这些细胞的遗传背景有关。同样，研究人员发现PCa细胞在长期治疗后获得二甲双胍耐药性。根据研究人员对临床上二甲双胍使用情况的观察，研究人员假设耐药性的获得通常是导致临床结果差异的主要原因之一。

研究表明，癌细胞通过可逆的细胞周期停滞来适应治疗环境，导致耐药。研究人员观察到MetR细胞对二甲双胍的敏感性在停药30天后恢复，这可能是由于二甲双胍对细胞周期的阻滞作用。同时，研究人员发现大量的MetR细胞处于S期和G2/M期，这表明二甲双胍在PCa细胞中的耐药性可能归因于细胞周期停滞后的再激活。数据表明，转录调控在MetR细胞中似乎比在WT细胞中更活跃。本研究中，在DU145-MetR和22RV1-MetR细胞中发现了许多Se的异常激活。结果表明，Se相关基因的表达水平远高于TEs调控的基因，表明耐药主要是由Se及其下游转录程序引起的。此外，研究人员发现DU145细胞与22RV1细胞的效应不同，这种差异可能归因于AR调控。因此，研究人员选择AR阴性的DU145和PC3细胞进行后续研究，以避免潜在的AR干扰。

近年来，单细胞RNA-Seq分析已被很好地用于探索肿瘤细胞对药物的反应和耐药机制。研究人员通过单细胞RNA-Seq分析发现，二甲双胍连续处理后，DU145-pre-MetR细胞簇的增殖率较高，而其他细胞簇的细胞数量明显减少。然后，研究人员结合H3K27ac ChIP-Seq和单细胞RNA-Seq的结果来检测在这个耐药簇中PTGR1，可能被上游SE上调。通过与主转录因子(TFs)、RNA聚合酶II、中介体复合物和BRD4结合，增强下游基因的表达水平。最后，研究人员筛选了两个参与调控PTGR1的TF，即SRF和RUNX3，它们在促进癌症发展中的作用已在近几十年得到证实。