最新！复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队再度发文

近日，复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学邵志敏/江一舟团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer”的研究论文，该研究中，研究人员建立了一个由434名中国HER2-低表达乳腺癌患者（433名女性和1名男性）组成的队列，并整合了基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学分析数据。在这一队列中，在激素受体阴性亚组中，HER2-低表达肿瘤与HER2-0肿瘤的区别更明显。通过本研究，研究人员揭示了HER2-低表达乳腺癌的异质性，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精确的分层。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40715-x

研究背景

 01 

乳腺癌是全球和中国女性最常见的恶性肿瘤。根据激素受体(HRs, 包括雌激素受体和孕激素受体)和人表皮生长因子受体2 (HER2，或ERBB2)状态，乳腺癌可细分为几种亚型。HER2是乳腺癌的主要驱动分子和治疗靶点，临床上通过免疫组织化学(IHC)和原位杂交(ISH)方法确定HER2状态。虽然HER2阳性疾病可从抗HER2靶向治疗中获益，但它们仅占所有乳腺癌的15-20%。另一方面，在过去20年中，有更多的HER2低至中等水平表达的患者，即所谓的HER2-低表达乳腺癌患者，并未被认为是常规抗HER2疗法的候选患者。

抗HER2抗体-药物偶联物(ADC)方面的最新进展在HER2-低表达乳腺癌中显示出很有前景的疗效。DESTINY-Breast04试验的结果证明了曲妥珠单抗德鲁西替康(T-DXd)治疗HER2低水平乳腺癌的有效性和安全性，与化疗患者相比，重度预处理的晚期HER2低水平乳腺癌患者的生存率显著提高。这些结果扩大了我们对乳腺癌亚型和治疗的认识，也强调了这一亚组患者在未来实践中的重要性。

随着临床实践的发展，需要对这一亚组患者进行全面和更新的分子描述。这些发现可能提示药物应答的差异，并支持未来更精确的治疗。然而，尽管之前有几项研究试图确定低表达HER2乳腺癌的特征，但目前缺乏基于可靠的低表达HER2诊断和全面的多组学分析的研究。

此外，尽管研究人员已经观察到乳腺癌存在明显的民族和种族差异。研究人员也从DESTINY-Breast04试验的亚组分析中推断出，HER2低表达的乳腺癌患者是否会表现出这些差异尚不清楚。在新时代，这些未知因素限制了更精确的患者选择和更好的HER2低表达患者药物组合的应用。

  研究过程及发现

 02 

在本研究中，研究人员建立了一个多组学的中国HER2低表达乳腺癌队列(N = 434)，全面揭示了HER2低表达乳腺癌的分子特征、患者间异质性以及种族和民族差异。研究人员进一步证明了HR分层的关键作用，并进一步在TNBC和Luminal乳腺癌中更深入地描述了HER2低表达的乳腺癌。本研究可能为未来HER2低表达乳腺癌的更精准治疗提供依据。

本研究提供了一个具有可靠的HER2-低表达分类数据和WES、CNA、转录组、蛋白质组和代谢组数据的多组学HER2-低表达乳腺癌数据集。此外，本队列是一个在中国人群中进行的大规模多组学HER2低表达乳腺癌队列，研究人员的分析提示了HER2-低表达乳腺癌的潜在民族和种族差异，这进一步强调了其重要性。

研究人员发现HER2低表达乳腺癌的差异可能源于不同的非基底细胞样肿瘤的富集。非基底样肿瘤表现出更高的HER2表达和PI3K-AKT通路的激活，根据临床前研究，这可能表明T-DXd更有可能受益。此外，非基底样肿瘤具有PIK3CA突变频率高和FGFR4/PTK6/ERBB4过表达的特点，为这些患者提供了潜在的靶点和与ADC共同给药的选择。此外，研究人员揭示了这些非基底样肿瘤独特的脂质代谢特征，这揭示了潜在的未来治疗策略，如靶向铁死亡。本研究结果进一步揭示了HER2低表达患者在分子水平上潜在的种族和民族差异，这可能会加深临床医生对这些患者的理解，促进更精准的治疗。

HR阴性HER2低表达乳腺癌的患者间分子异质性

研究人员还发现，与HER2-0肿瘤相比，HER2-低表达乳腺癌中17q21.31和17q11.2缺失/删除水平较低，这与luminal患者较好的预后相关。需要更大规模的前瞻性研究和分子机制调查来进一步揭示这些CNAs与临床结果之间的关系。

  研究意义

 03

综上，本研究提供了一个全面的多组学HER2-低表达乳腺癌数据集，并表明HER2-低表达乳腺癌的独特性质、患者间异质性以及种族和民族差异取决于HR状态，这些特征在HR阴性亚组中更为明显。另外，研究人员还揭示了潜在的驱动机制，并提出了一些HER2-低表达乳腺癌的可能治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40715-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。