连发两篇！免疫治疗+KRAS抑制剂可消除晚期KRAS突变型胰腺癌，或将进入临床试验

8月24日，发表在《Developmental Cell》和《Cancer Cell》上的两项研究描述了为什么KRAS靶向单一疗法可能不足以完全消除肿瘤，这表明需要参与免疫系统以防止复发。研究生成的综合模型更准确地反映了转移性疾病患者中发现的肿瘤微环境，允许进行严格的测试，为致癌KRAS如何使肿瘤逃脱癌细胞死亡提供了独特的见解。

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00394-5

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00242-8#%20

研究背景

胰腺癌是美国癌症死亡的第三大原因，通常在晚期被诊断出来，此时治疗选择有限且预后差。KRAS G12D突变发生在超过40%的胰腺癌病例中，但仅KRAS抑制剂并不能对患者产生持久的反应。免疫疗法治疗也没有使患者受益，部分原因是胰腺肿瘤中的免疫抑制肿瘤微环境的影响。

“通过广泛测试KRAS的功能作用，我们获得了有关如何更好地启动晚期胰腺癌的肿瘤微环境以改善治疗反应的重要见解，”Kalluri说。“这使得从基因模型到临床应用的加速和无缝转化成为可能。令人鼓舞的是，这些结果可以为患者带来巨大好处。”

新模型更准确地反映肿瘤微环境

研究人员通过生成具有已知伴随KRAS突变的各种遗传改变的小鼠模型来检查KRAS的功能作用。在这些模型中，KRAS的遗传抑制激活了癌细胞死亡所需的Fas途径，并导致肿瘤中更多的T细胞和更少的骨髓细胞。

致癌KRASG12D（KRAS）对于胰腺导管腺癌（PDAC）的启动和维持至关重要，并且是已知的肿瘤免疫抑制因子。在PDAC的遗传小鼠模型中有条件地消除KRAS导致FAS的重新激活，CD8 T细胞介导的细胞凋亡，并完全根除肿瘤。KRAS消除募集活化的CD4和CD8 T细胞，促进抗原呈递细胞的活化。从机制上讲，KRAS介导的免疫逃避涉及癌细胞中Fas死亡受体的表观遗传调控，通过其启动子区域的甲基化。此外，对人RNA测序的分析表明，与具有低KRAS表达的肿瘤相比，PDAC肿瘤中的高KRAS表达显示出较低的CD8 T细胞比例，并且显示出更短的生存期。这项研究强调了CD8 T细胞在KRAS消除后PDAC根除中的作用，并为KRAS靶向与免疫疗法相结合以控制PDAC提供了基本原理。

KRAS G12D抑制取决于免疫细胞活化

研究人员在第一项研究的基础上，调查了KRAS G12D抑制剂MRTX1133在16种不同实验室模型中的作用，以确定其在早期和晚期肿瘤中的疗效和安全性。

KRASG12D突变存在于近一半的胰腺腺癌（PDAC）中。我们研究了用MRTX1133（一种非共价KRASG12D小分子抑制剂）抑制KRASG12D突变蛋白对早期和晚期PDAC的影响及其对肿瘤微环境的影响。采用16种不同的KRASG12D驱动PDAC模型，我们证明了MRTX1133逆转早期PDAC生长，增加肿瘤内CD8效应T细胞，减少骨髓浸润，并重新编程癌症相关成纤维细胞。MRTX1133导致已建立的PanIN和高级PDAC的回归。晚期PDAC的消退需要CD8 T细胞和免疫检查点阻断（ICB）与MRTX1133协同作用，以根除PDAC并延长总生存期。从机制上讲，抑制晚期PDAC和人类患者来源类器官中的KRAS G12D诱导癌细胞中的FAS表达并促进CD8 T细胞介导的死亡。总的来说，这项研究为MRTX1133与ICB在临床试验中的协同组合提供了基本原理。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-08-combining-immunotherapy-kras-inhibitor-advanced.html

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00242-8#%20

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(23)00394-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。