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领先业内！中南大学湘雅医院发现肿瘤抑制率超90%的甲状腺癌治疗新策略

首页 » 《转》译 2023-08-28 转化医学网赞(2)

导读	导读：甲状腺未分化癌(ATC)原发灶的快速增殖生物学行为使其成为一种致死性肿瘤。

近日，中南大学湘雅医院研究人员在国际期刊《Nano Letters》上发表了题为”Nanoclay Drug-Delivery System Loading Potassium Iodide Promotes Endocytosis and Targeted Therapy in Anaplastic Thyroid Cancer”的研究论文，在该研究中，研究人员根据甲状腺细胞的特定摄碘能力和ATC细胞增强的内吞作用，设计了一种纳米粘土载药系统，并展示了一种有前景的治疗ATC的策略。碘化钾(KI)的引入改善了黏土纳米颗粒的均聚性，进而影响了纳米颗粒在体内的分布，使得KI@DOX-KaolinMeOH几乎只富集于甲状腺组织。同时，KI@DOX-KaolinMeOH分散性的提高通过改善内吞作用和纳米颗粒诱导的自噬改变ATC细胞的靶点摄取，从而调节自噬溶酶体的产生和自噬增强化疗，最终使ATC原发灶的肿瘤抑制率超过90%。因此，这种通过引入KI来改善纳米粘土的均聚性的简单策略有潜力成为ATC治疗中的先进药物递送载体。

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.nanolett.3c01984

研究背景

超过90%的内分泌肿瘤是甲状腺癌，其发病率的上升令人担忧。随着外科手术的发展，大多数分化型甲状腺癌(DTC)患者预后良好，5年生存率达98%。然而，甲状腺未分化癌(ATC)的疾病特异性死亡率和中位总生存期(OS)从诊断4个月开始接近100%。由于ATC表型未分化，目前尚无有效的治疗方案。因此，针对ATC细胞的新治疗方法亟待开发。

大多数侵袭性实体瘤的血管结构异常，血管通透性改善，也称为增强透性和保留(EPR)效应，这将确保肿瘤组织获得足够的营养和氧气以快速生长。因此，传统化疗中使用的小分子药物无法到达目标部位; 相反，它们分散并在全身自由扩散，造成负面的副作用，并使达到产生有效反应所需的正确剂量变得困难。与传统的抗癌药物相比，基于纳米颗粒的给药系统(dds)具有更优越的体内药代动力学，更重要的是具有更大的肿瘤选择性，因此可以产生更好的抗肿瘤效果，而且几乎没有不良反应。近年来，粘土矿物(特别是蒙脱土、高岭石和高岭土)由于其出色的生物相容性和生物降解性而被广泛用作新型的dds。之前报道，高岭石纳米粘土已被纳入新兴的dds，并被证明普遍适用于各种癌症，包括分化型甲状腺癌。研究人员还观察到，经腹腔注射后，负载碘的高岭石在兔甲状腺中特异性聚集。考虑到ATCs中特殊的EPR效应会导致ATCs优先被颗粒吞噬，即使是正常甲状腺细胞招募的纳米颗粒，因此需要一种特殊设计的负载碘的DDS。然而，利用几何捕获和吞噬作用来优化高岭石- dds在主动靶向ATC时的性能，迄今为止的研究还没有得到太多的关注。

研究过程及发现

研究人员在Balb/c小鼠体内实验研究了KI@DOX-KaolinMeOH在注射后24和48 h的生物分布。研究人员还分析了注射药物48 h后高岭土NPs在不同脏器中的分布情况，结果表明，当高岭土NPs被心、肝、脾、肾和肺组织捕获时，实际尺寸较小的KI@DOX-KaolinMeOH更容易逃逸。由于小鼠正常甲状腺太小，无法直接观察，研究人员无法通过重复上述实验验证KI@DOX-KaolinMeOH纳米颗粒在小鼠甲状腺组织中的分布。研究人员构建了ATC皮下荷瘤小鼠模型，注射FITC移植KI@DOX-KaolinMeOH (FITC-KI@DOX-KaolinMeOH) 48 h后，研究人员通过体内成像系统观察到肿瘤组织中大量富集纳米颗粒。上述结果表明KI@DOX-KaolinMeOH纳米颗粒在体内具有高度选择性分布。这种特殊的体内分布特性满足了研究人员的靶向治疗目的。

为了研究分散对ATC细胞对高岭土NP吸收的影响，研究人员将ATC细胞与FITC接枝的四种高岭土NP共培养。研究结果发现ATC对KI@DOX-KaolinMeOH的吞噬能力明显高于其他三种纳米颗粒。为了验证这一现象在癌细胞中的普遍性，我们选择了三种快速增殖的癌细胞进行验证，分别是肝癌细胞(HepG 2)、肺癌细胞(A549)和胰腺癌细胞(PANC-1)。

研究人员考察了多种内吞机制抑制剂的作用。总的来说，KI@DOX-KaolinMeOH在ATC细胞中的细胞内内化主要是通过网格蛋白介导的机制，通过能量依赖性小泡介导的内吞作用发生。

研究人员假设抑制同质聚集也会诱导KI@DOX-KaolinMeOH的自噬作用，加速ATC细胞的内吞过程。研究结果支持KI@DOX-KaolinMeOH增强自噬激活和自噬通量阻断的观点，这可能有助于自噬体的积累。

为了证实KI@DOX-KaolinMeOH纳米颗粒对自噬的调节作用是分散性依赖的，研究人员将ATC细胞与高岭土、高岭土meoh和dox -高岭土meoh共培养进行比较。接下来，研究人员研究了分散性依赖的自噬效应。研究结果表明KI@DOX-KaolinMeOH诱导的自噬主要是由于PI3K/Akt/mTOR信号通路的破坏。

接下来，研究人员比较了dox -高岭土meoh和KI@DOX-KaolinMeOH对ATC的治疗效果。下面，研究人员在皮下异种移植模型中验证KI@DOX-KaolinMeOH对ATC的治疗效果。之后，研究人员研究了KI@DOX-KaolinMeOH在同种异种移植物模型中的主动靶向作用。