【BMJ子刊】于金明院士团队发文：靶向癌症免疫治疗的有效策略

近日，山东省肿瘤医院于金明、陈大卫和吴萌联合在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表研究论文“Inhibition of tumor intrinsic BANF1 activates antitumor immune responses via cGAS-STING and enhances the efficacy of PD-1 blockade”，研究发现BANF1是由cGAS-STING通路介导的抗肿瘤免疫的关键调节因子。因此，本研究表明靶向BANF1是增强BANF1上调癌症免疫治疗的有效策略。

https://jitc.bmj.com/content/11/8/e007035.info

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了各种癌症的治疗模式，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，仍有相当比例（40%-60%）的患者对这些药物没有反应或没有达到持久的反应。因此，临床迫切需要通过研究新的组合策略来提高ICI的疗效，以将其使用扩展到更多的患者和肿瘤类型。

屏障自整合因子 1（BAF或 BANF1）是一种小的（10 kDa）、高度保守且丰富的DNA结合蛋白。通过与双链DNA（dsDNA），组蛋白和其他伴侣结合，BANF1参与多种细胞过程，包括先天免疫，有丝分裂后核重整，核包膜破裂修复以及DNA损伤和修复反应。BANF1的丢失在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇的胚胎发生过程中是致命的。在小鼠和人类胚胎干细胞中，BANF1的缺失会损害多能状态。至于人类肿瘤，BANF1的表达增加与某些癌症的预后不良有关。但是，上调BANF1在癌症中的作用尚不清楚。作为一种必需的DNA结合蛋白，BANF1可以快速与外来或内源性的胞质dsDNA结合。有趣的是，最近的研究提供了证据表明，BANF1限制了cGAS-STING途径以抑制先天免疫反应。这些事实促使我们探索肿瘤细胞中升高的BANF1是否在调节抗肿瘤免疫中起作用。

在本研究中，我们整合了对癌症基因组图谱（TCGA）泛癌症队列和鼠肿瘤模型的分析，发现黑色素瘤和结直肠癌细胞中BAF基因BANF1的遗传缺陷将肿瘤微环境（TME）重新编程为热发炎的T细胞浸润肿瘤。我们的数据表明，这种重编程在机制上与cGAS-STING途径激活的先天免疫反应有关。此外，我们提供的证据表明，靶向BANF1可以抑制肿瘤进展并使临床前模型对抗PD-1抗体治疗敏感。

研究进展

为了评估BANF1在抗肿瘤免疫中的功能，我们分别使用CRISPR-Cas9技术敲除两种恶性鼠癌细胞系（B16F10和MC38）中的BANF1基因（图2A）。有趣的是，结肠癌模型（MC38同种异体移植模型）显示，免疫功能正常的C57BL / 6小鼠和免疫缺陷裸鼠的肿瘤生长显示出显著差异。在C57BL / 6小鼠中，BANF1缺乏显著抑制肿瘤生长和肿瘤形成率（BANF1 KO组为20%-40%，第28天BANF1对照组为100%;图2B）。而在裸鼠中，肿瘤生长在BANF1 KO组中表现出轻微的抑制，肿瘤形成速率不受影响（图2C）。通过靶向BANF1抑制肿瘤生长也在黑色素瘤癌症模型中得到证实（图2D-F）。所有这些都表明，缺乏肿瘤细胞的BANF1肿瘤生长受损需要完整的免疫系统支持。

BANF1敲除降低同系小鼠的肿瘤生长

为了排除BANF1-sgRNA的潜在脱靶效应，我们通过表达sgRNA-mut BANF1来挽救BANF1 KO细胞中的BANF1表达。（图2G，H），BANF1的高表达逆转了MC38模型中BANF1 KO诱导的肿瘤生长抑制。在进一步的实验中，我们发现那些在初始接种后在BANF1 KO组中实现无肿瘤的小鼠可以拒绝BANF1野生型肿瘤细胞的再激发（图2I），这意味着靶向肿瘤内在BANF1可以通过诱导抗肿瘤免疫记忆来抑制肿瘤生长。

研究结论

总之，我们的发现支持了BANF1通过阻断效应免疫细胞浸润来调节免疫逃逸的观点。靶向BANF1结合免疫检查点抑制可能为癌症免疫治疗提供潜在的新机会。同时，我们可以推测，这种联合疗法将有益于多种癌症类型，并将其使用范围扩大到无反应的患者。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/11/8/e007035.info

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。