维生素抗癌再添实锤！国内团队研究发现加速肿瘤生长和转移的新机制

近日，瑞典卡罗林斯卡（Karolinska Institutet）学院发表在《the Journal of Clinical Investigation》上的一项新研究表明，维生素C和其他抗氧化剂刺激肺癌肿瘤中新血管的形成。这一发现证实了含有抗氧化剂的膳食补充剂可以加速肿瘤生长和转移的观点。

https://www.jci.org/articles/view/169671

研究背景

肺肿瘤的生长和转移需要血管生成——新血管的形成。血管生成通常由缺氧触发，缺氧可稳定缺氧诱导因子（HIFs），包括 HIF1α 和 HIF2α，它们介导基因的转录，包括血管内皮生长因子（VEGFs）及其受体（VEGFRs）、神经素共受体（NRPs）、表皮生长因子（EGFs）和血管生成素（ANGs）。针对这些蛋白和下游信号伴侣的抗血管生成药物已由美国食品和药物公司开发并获得批准与常规化疗联合用于非小细胞肺癌患者。然而，其治疗效果是多种多样的，并伴随着显著的副作用。越来越多的证据表明，血管生成由HIF以外的转录机制控制。因此，鉴定控制肿瘤血管生成的新蛋白质和机制，以及与抗血管生成药物敏感性提高相关的肿瘤生物标志物是值得我们努力的。

研究概述

在本研究中，我们表明氧化还原敏感的转录因子BTB和CNC同源性1（BACH1）控制着广泛的血管生成基因的转录。BACH1通过降低活性氧水平来稳定;因此，在常氧条件下以BACH1依赖性方式给予维生素C和E以及N-乙酰半胱氨酸后，肺癌细胞、肿瘤类器官和异种移植肿瘤中的血管生成基因表达显著增加。此外，在没有抗氧化剂的情况下，内源性BACH1过表达细胞中的血管生成基因表达增加，在BACH1敲除中降低。BACH1水平在缺氧和在HIF1a敲除和野生型细胞中给予脯氨酰羟化酶抑制剂后也升高。BACH1被发现是HIF1α的转录靶标，但BACH1刺激血管生成基因表达的能力与HIF1a无关。抗氧化剂以BACH1依赖性方式增加体内肿瘤血管，过表达BACH1使肿瘤对抗血管生成治疗敏感。肺癌患者肿瘤切片中的BACH1表达与血管生成基因和蛋白质表达相关。我们得出结论，BACH1是一种氧和氧化还原敏感的血管生成转录因子。

以前未知的机制

Bergö教授的研究小组此前已经表明，维生素C和E等抗氧化剂通过稳定一种名为BACH1的蛋白质来加速肺癌的生长和扩散。当自由氧自由基水平下降时，BACH1被激活，例如，当通过饮食引入额外的抗氧化剂或肿瘤细胞中的自发突变激活内源性抗氧化剂时，就会发生这种情况。现在，研究人员已经能够证明BACH1的激活诱导新血管的形成（血管生成）。虽然已知低氧水平（缺氧）是癌症肿瘤中发生血管生成所必需的，但研究人员确定的新机制表明，肿瘤也可以在正常氧气水平存在的情况下形成新的血管。

该研究还表明，BACH1的调节方式与HIF-1α蛋白相似，HIF-1α蛋白是一种获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的机制，它允许细胞适应氧气水平的变化。新的研究表明，HIF-1α和BACH1在肿瘤中一起工作。

希望有更有效的药物

“许多临床试验已经评估了血管生成抑制剂的疗效，但结果并不像预期的那样成功，” Wang说。“我们的研究为预防肿瘤血管生成的更有效方法打开了大门;例如，肿瘤表现出高水平的BACH1的患者可能比低BACH1水平的患者从抗血管生成治疗中受益更多。”

研究人员使用了一系列细胞生物学方法，并通过研究类器官（来自患者的小培养微肿瘤）将大部分工作集中在肺癌肿瘤上。但他们也研究了小鼠和人类乳腺癌和肾脏肿瘤的样本。被BACH1激活的肿瘤，无论是通过摄入的抗氧化剂还是通过BACH1基因的过表达，都会产生更多的新血管，并且对血管生成抑制剂高度敏感。

“下一步是详细研究氧气和自由基水平如何调节BACH1蛋白” Wang说。“我们还将在乳腺癌，肾癌和皮肤癌等其他癌症形式中进行类似的研究。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-08-antioxidants-blood-tumors.html

https://www.jci.org/articles/view/169671

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。