【STTT】川大华西联合成都中医大发布靶向“不可成药”蛋白质的最新进展

9月6日，四川大学华西医院联合成都中医药大学研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Recent advances in targeting the “undruggable” proteins: from drug discovery to clinical trials”的研究论文，讨论了针对不可成药蛋白的设计策略，包括共价调节，变构抑制，蛋白质-蛋白质/ DNA相互作用抑制，靶向蛋白质调节，基于核酸的方法，免疫疗法等。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01589-z#Sec70

研究背景

随着分子生物学的快速发展，在过去的几十年中，研究人员在揭示疾病发生和发展所必需的关键生物大分子方面取得了巨大进展，为药物发现提供了有效的途径。阐明疾病机制一直是创新治疗的关键。随着基因组学和蛋白质组学的兴起，在人类疾病中发现了许多具有临床意义的靶点。然而，由于传统药物化学专注于可成药靶点，因此发现与疾病相关的靶点越来越多，而传统可成药靶点的特征很少，即“不可成药”。

面对所谓的“不可成药”目标，学术界开发了数十种创新方法，制药公司投入数十亿美元，将术语从“不可成药”改为“难以成药”或“尚未成药”，并研发出几种已获批药物和新兴的强效化学实体。根据不可成药蛋白的机理，形成了相应的药物设计主要策略，包括共价抑制、变构抑制、PPIs抑制、靶向蛋白调控、基于核酸的方法、免疫治疗等。采用基于片段的药物发现（FBDD）等尖端技术，这是一种利用随机筛选和基于结构的设计的方法;计算机辅助药物设计（CADD），模拟和计算预测药物-靶点相互作用，以筛选、设计和优化先导化合物;虚拟筛选（VS），一种以药物-靶标兼容性的锁钥匙模型为前提的计算机筛选技术;DNA编码文库（DEL），与DNA标签偶联的小分子集合，用于有效的生物靶标筛选;靶向变构位点，通过结合可变位点灭活靶点等，药物设计策略已经系统地发展起来。现有实体的形式包括双功能分子、共价药物、基于肽的药物、基于蛋白质的药物和治疗性 RNA。在这篇综述中，我们将根据设计策略的类型说明针对“不可成药”蛋白质的药物发现的最新发展。

共价调节

我们介绍了共价药物如何作用于由于突变而不再成药的公认的不可成药蛋白和激酶，详细阐述了已上市的药物、临床试验中的药物和共价抑制策略开发的先导化合物。

针对不可成药蛋白质的共价调节剂。共价抑制剂通过由轻度反应性官能团形成的共价键与靶蛋白的氨基酸残基结合，以赋予额外的亲和力。a、选定共价调节剂的结合模式：共价KRAS抑制剂与KRASG12C突变体的胱氨酸结合，降低GTP和KRAS之间的亲和力，从而将KRASG12C突变体锁定在失活状态;共价EGFR抑制剂在EGFR的ATP结合位点与Cys797结合，对T790M突变体表现出高亲和力并解决耐药性;共价p53稳定剂与p53-Y220C突变体结合，将热稳定性恢复到野生型水平，或阻止MDM2和p53之间的相互作用。b、信号通路中已上市、临床和临床前共价抑制剂的图谱。

变构调节器

我们总结了针对不可成药蛋白质的变构位点和那些难以用正畸抑制剂选择性靶向的蛋白质的药物设计和临床试验的发展。

针对不可成药蛋白质的变构抑制剂。变构调节剂通过“远距离”将靶蛋白稳定在非活性或活性状态来改变蛋白质/底物亲和力。a、选定变构调节剂的结合模式：RAS变构抑制剂与开关II区的突变氨基酸相互作用以诱导构象变化，从而将KRAS锁定在非活性构象中;SHP2变构抑制剂直接稳定SHP2的自身抑制构象，从而阻止催化PTP结构域与SHP2底物之间的相互作用;GPCR变构抑制剂根据其作用方式可分为PAM，变构拮抗剂和NAM。b、信号通路中已上市、临床和临床前变构抑制剂的图谱。

PPI抑制

蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）在许多生物过程中起着至关重要的作用，包括信号转导、细胞增殖、生长、分化、细胞凋亡。然而，PPI的异常会导致各种疾病，如癌症、传染病和神经退行性疾病。本节中，我们总结了通过PPI调节对不可成药的PPI相关蛋白（如RAS，Bcl-2，p53，Myc）给药的最新进展。

PPI抑制剂和蛋白质-DNA相互作用抑制剂靶向不可成药的蛋白质。a、PPI调节剂的结合模式和机制：根据结合模式，PPI调节剂可分为正交调节剂或变构调节剂;根据机制，PPI调节剂可分为PPI抑制剂和PPI激活剂。b、信号通路中已上市、临床和临床前PPI调节剂和蛋白质-DNA相互作用抑制剂图谱。靶向RAS的PPI抑制剂包括RAS-RAF抑制剂、RAS-SOS抑制剂和RAS-PDEδ抑制剂。Bcl-2 PPI抑制剂通过阻断促凋亡蛋白（如Bax和Bad）与抗凋亡蛋白Bcl-2的相互作用来恢复促凋亡蛋白的功能。 P53-MDM2抑制剂恢复p53的肿瘤抑制功能。靶向Myc的PPI抑制剂包括Myc-Max抑制剂，Myc-WDR5抑制剂和Myc-TRRAP抑制剂。蛋白质-DNA 相互作用抑制剂已被用于靶向不可成药的TFs.

研究前景

基本的不可成药靶点阻碍了疾病的治疗，但通过有意的努力和偶然的发现，这些曾经不可触碰的蛋白质已经开始变成热门的治疗靶点，甚至被认为是药物发现前沿的代表。希望随着未来发病机制的确定和应对策略的发展，药物靶点的范围将而也可以日渐扩大，为疾病治疗提供更有效的治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01589-z#Sec70

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。