Nature重磅！加州大学等研究揭秘T细胞征服肿瘤的机制 增强免疫防御

近日，由加州大学圣地亚哥分校博士后学者Miguel Reina-Campos，Ananda Goldrath教授及其在加州大学圣地亚哥分校和其他几个机构的合作者领导的研究着手确定这些强大的T细胞是否可以用于免疫系统防御，并更多地了解这些过程是如何展开的。研究结果发表在《Nature》杂志上，揭示了对这些特殊免疫细胞的新代谢以及如何增强它们作为针对感染和肿瘤的免疫防御武器。

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06483-w

研究概述

我们的免疫系统有一个巧妙的技巧。它记住过去的敌人，通过一种称为免疫记忆的现象阻止潜在的疾病。这要归功于专门的细胞—组织驻留记忆T细胞—它们存在于小肠，肺和其他区域等重要器官中。将他们视为前线警卫，驻扎在可能遇到麻烦的地方。这些细胞的耐力是非凡的，保护我们免受几十年前的感染。

“免疫系统擅长应对病原体和感染，与肿瘤作斗争，”该研究的第一作者Reina-Campos说。“研究人员想知道这些非凡的细胞是否掌握着开启免疫系统创新新时代的关键。这在对抗顽固肿瘤的斗争中尤其重要。想象一下您的免疫细胞在其器官据点内适应、茁壮成长和进化。”

研究人员深入研究了数千个基因的功能，这些基因为这些细胞的生存策略提供了动力。最终发现组织中的T细胞在制造胆固醇分子的复杂过程中显示出大幅增加。然而，细胞似乎准备好制造胆固醇，但富含胆固醇的饮食削弱了它们的有效性。

研究设计

为了系统地确定支持TRM细胞分化，存活和功能的代谢重编程的基础，我们利用体内功能基因组学，非靶向代谢组学和病毒特异性记忆CD8 +T细胞群的转录组学。

研究发现记忆性CD8+ T细胞部署了一系列适应组织驻留，包括依赖于甲羟戊酸-胆固醇途径的非甾体产物，如辅酶Q，由转录因子SREBP2活性增加驱动。这种代谢适应在小肠中最为明显，在小肠中，TRM细胞与膳食胆固醇结合并保持高度激活状态，并且在小鼠和人类的不同肿瘤类型中，功能性肿瘤浸润淋巴细胞也共享这种适应。通过删除Fdft1或过表达PDSS2来加强辅酶Q的合成，可以促进线粒体呼吸、病毒感染后记忆T细胞的形成和增强抗肿瘤免疫。

总之，通过对TRM细胞代谢的系统探索，该研究揭示了这些程序如何在急性感染的背景下促进记忆性CD8+ T细胞的形成并增强抗肿瘤免疫。

研究结果

为了最大限度地发挥免疫保护作用，记忆性CD8+ T细胞分化成具有不同监测能力的功能不同的群体。这些细胞包括效应记忆T细胞(TEM)，主要在组织中循环；中枢记忆T细胞(TCM)，在淋巴器官中充当哨兵；TRM细胞，成为全身组织的“永久资产”。TRM细胞构成了CD8+ T细胞记忆池的大部分，可以保留额外分裂和寿命的潜力，并且由于它们靠近再感染位点和增强的细胞毒性潜力，提供了快速和有效的第一道防线，介导了对病毒和细菌感染的保护。

甲羟戊酸-胆固醇合成途径中间体维持非甾体代谢产物的产生

研究发现SREBP2依赖性的甲羟戊酸-胆固醇合成途径的上调是SI TRM细胞最明显的代谢特征。该研究强调了SI TRM细胞对这一途径的依赖性，并暗示了对人类的潜在重大影响。总的来说，该研究确定了饮食和药物两种方法来调节肠道中的T细胞反应，证明TRM细胞利用独特的代谢适应，可以利用它来增强实体肿瘤中CD8+ T细胞的功能。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-08-immune-defenses-unveil-secrets-specialized.html

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06483-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。