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【Nature子刊】南开大学发现可实现肿瘤内有效递送的新策略开辟胰腺癌靶向治疗新方向

首页 » 《转》译 2023-09-14 转化医学网赞(2)

导读	导读：胰腺癌的预后是所有人类癌症中最差的。其中一个重要因素是肿瘤缺氧。靶向肿瘤缺氧被认为是一种理想的治疗选择。然而，它尚未转化为胰腺癌治疗的临床成功。

9月13日，南开大学研究人员在学术期刊《Nature Communications》上发表了题为”Dual hypoxia-responsive supramolecular complex for cancer target therapy”的研究论文，本研究通过合理修饰，将BE前药(NMP-BE)包封到磺化偶氮杂环[5]芳烯(SAC5A)中，生成超分子双低氧响应复合物NMP-BE@SAC5A。得益于癌细胞内的选择性负荷释放，NMP-BE@SAC5A在低剂量下显著抑制胰腺癌异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，而不产生全身毒性。本研究提出了一种共价化合物修饰以实现肿瘤内有效递送的策略，为使用简单方法实现安全和强化缺氧靶向治疗提供了前景。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41388-2#Sec8

研究背景

胰腺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，其全球负担在过去几年中急剧增加。最新统计数据显示，胰腺癌的5年总生存率仅为12.5%，与许多其他类型的癌症相比，胰腺癌的生存率要低得多，使其成为一个重大的医疗挑战。胰腺癌通常以严重缺氧区域为特征，它是最缺氧的癌症之一，部分肿瘤组织的pO2 < 3 mmHg，比正常组织低10倍以上。缺氧促进胰腺导管腺癌(PDAC)的侵袭性，诱发恶性上皮-间质转化、肿瘤干细胞群的富集和糖酵解的增强。此外，缺氧预示着胰腺癌异种移植物的侵袭性生长。缺氧诱导的转录因子HIF-1α被认为是PDAC患者临床预后的预测因子。因此，低氧靶向治疗已成为胰腺癌精确治疗中有希望的选择。尽管针对缺氧相关蛋白(HIF-1α或mTOR)或糖酵解的候选药物在实验室研究或早期临床研究中被证明是有效的，但据研究人员所知，它们都没有作为抗PDAC药物进入市场。

迫切需要通过不同的作用模式来工作的低氧选择性药物，不仅是为了治疗目的，而且是为了发现肿瘤抵抗和恶性进展背后的低氧相关机制。然而，这种化合物是罕见的。最近，研究人员合成了BE炔基探针，在此基础上我们发现BE共价结合真核翻译延伸因子1 α 1 (eEF1A1)的半胱氨酸234残基来发挥其抗胰腺癌的作用。在此之后，eEF1A1被发现在缺氧条件下在胰腺癌细胞中高表达，并在调节胰腺癌细胞的干性中起重要作用。此外，利用99例胰腺癌患者临床标本，研究人员发现eEF1A1蛋白水平与胰腺癌分期呈正相关，与患者生存期呈负相关。这突出了eEF1A1在胰腺癌进展中的重要性。BE特异性靶向eEF1A1，有望成为胰腺癌缺氧靶向治疗的新靶点。

研究过程及发现

在之前的工作中，研究人员发现移植瘤的eEF1A1水平与BE的体内治疗效果呈正相关。NMP-BE和NMP-BE@SAC5A对细胞增殖的抑制作用也与eEF1A1的表达有关。由于翻译蛋白的过度表达和功能障碍在肿瘤中常见，因此蛋白质合成机制是抗肿瘤治疗的潜在靶点。然而，研究人员没有发现NMP-BE明显抑制肿瘤蛋白的合成或BE抑制eEF1A1本身的表达。关于eEF1A1与缺氧的关系，以及缺氧条件下BE作用于eEF1A1的详细机制的研究正在进行中，将在另一项独立的研究中报告。

长期以来，靶向肿瘤缺氧被认为是一种很有前景的治疗策略，但尚未广泛成功实施，需要突破，特别是对于具有不同低氧选择机制的化合物。

研究人员合理设计了宿主SAC5A，它具有良好的水溶性和更深的腔体，可以容纳NMP-BE和显像剂。SAC5A能够快速响应缺氧，在肿瘤细胞内释放其有效载荷，这是第一个缺氧响应过程。第二个低氧反应过程依赖于BE本身的低氧敏感特性。当被转运到缺氧的胰腺癌细胞中时，BE最终可以从NMP-BE中释放出来并作用于其靶标。

在这项工作中，研究人员以NMP-BE@SAC5A为例验证了双重缺氧响应性概念验证。体内数据表明，NMP-BE@SAC5A是一个高优先级的复合物，可以进行更全面的抗胰腺癌的临床前研究，如稳定性，安全性评估，代谢和药代动力学。超分子制剂的治疗效果可在更晚期和临床相关的患者来源的胰腺癌异种移植模型中进一步研究。当与优先消除常氧癌细胞群的其他治疗方法(如放疗)相结合时，情况尤其如此。此外，患者还原酶的异质性仍然是NMP-BE@SAC5A临床疗效的重要挑战，未来需要做更多的研究。