重大进展！北京大学研究团队成功开发了pH门控纳米颗粒选择性调节肿瘤相关巨噬细胞的溶酶体功能用于癌症免疫治疗

9月21日，北京大学研究团队在《Nature Communications》上发表题为“pH-gated nanoparticles selectively regulate lysosomal function of tumour-associated macrophages for cancer immunotherapy”的研究论文，研究结果揭示了如何特异性调节TAMs的溶酶体功能以实现有效的癌症免疫治疗。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41592-0

研究背景

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肿瘤微环境具有深度免疫抑制作用，阻碍了免疫治疗，如检查点阻断和疫苗接种的反应。作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要表现出促进肿瘤发展的M2型表型，对肿瘤的进展、转移、免疫逃逸和对免疫治疗的耐药性起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，在各种类型的癌症中，高丰度的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与不利的临床结果相关。

目前，各种抗肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的策略已经在临床前研究和不同阶段的临床试验中得到评估。然而，要在保护健康组织中的巨噬细胞的同时，有针对性地操控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以促进抗肿瘤免疫反应仍然是一个极具挑战性的课题。

研究进程

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我们假设选择性调节M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的溶酶体功能，可以将其从促瘤表型转变为具有抗肿瘤作用的M1型表型，从而精确调控它们的蛋白水解作用，以实现对细胞毒性T淋巴细胞的高效抗原呈递。

在这里，我们展示了一种pH门控纳米颗粒（PGNs）库，可以区分不同免疫细胞中的酸性溶酶体环境（pHL），从而实现对肿瘤微环境中M2型巨噬细胞的特异性靶向和重编程，而不是针对健康组织中的免疫细胞。PGN库包含11种纳米颗粒，其pH转变（pHt）范围为4.5至5.5，每0.1个pH单位递增，覆盖了各种细胞类型的溶酶体pH范围。我们进行了筛选，并确定了具有最佳pH门控能力的PGN4.9（pHt = 4.9），可以特异性地报告M2型巨噬细胞高度酸性的溶酶体环境（pHL约为4.4），而不是其他细胞（pHL约为5.2，图1）。

此外，我们设计了一种具有AND门控能力的PGN4.9纳米佐剂，可以将高度酸性的溶酶体环境和卡他蛋白酶活性这两个串联信号转化为有效释放toll样受体7/8（TLR7/8）激动剂（咪唑喹啉类化合物，IMDQ），以选择性地将M2型表型重设为M1型表型。PGN4.9纳米佐剂有效地调节M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的溶酶体酸化和蛋白水解作用，从而增强了抗原交呈并激活CD8+ T细胞功能，以进行强力的癌症免疫治疗。

相比之下，PGN4.9纳米佐剂在其他细胞类型中保持不活跃，并避免了急性全身毒性。PGN4.9纳米佐剂与化疗或检查点抑制剂的联合免疫治疗引发了持续的肿瘤缩小和延长生存。

我们的工作提供了一种纳米平台，可以特异性地重编程M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1表型，为基于巨噬细胞的肿瘤免疫治疗提供了途径。

研究结果

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我们成功开发了一种具有pH门控和AND门控能力的纳米佐剂，可以选择性地精确调节M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的溶酶体蛋白水解作用，以促进抗原交呈并引发适应性肿瘤免疫。

我们的策略为特定内吞小器官内的特定信号通路提供了一个强大的工具箱，以实现特异性靶向和刺激，从而推进癌症免疫治疗的发展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41592-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。