川大华西：用于癌症免疫治疗的原位混合制剂纳米疫苗

9月22日，四川大学华西医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表题为“In Situ Cocktail Nanovaccine for Cancer Immunotherapy”的研究论文，研究结果揭示了混合制剂纳米疫苗改善了肿瘤微环境的免疫环境，成功促进了抗肿瘤免疫力，并将“冷”型肿瘤微环境转化为“热”型肿瘤微环境。此外，将纳米疫苗与αPD-1治疗相结合可以显著抑制肿瘤生长。我们合理设计的纳米疫苗可以轻松进行调整，以封装肿瘤因子或与其他免疫检查点抑制剂或治疗药物联合使用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202207697

研究背景

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癌症已成为全球第二大死因，仅次于心血管疾病。传统治疗主要包括手术、化疗和放疗。虽然癌症免疫治疗已经提高了癌症的治疗效果，但缺乏特异性肿瘤抗原靶点以及抑制性肿瘤微环境（TME）对效应T细胞的负面影响是免疫治疗的关键障碍。

有各种临床前和临床药物试图引发肿瘤特异性免疫反应并重塑免疫抑制性肿瘤微环境，如单克隆抗体、小分子抑制剂和溶瘤病毒等。此外，针对单一途径或单一靶点的药物治疗效果并不理想。最近，研究人员开始关注将免疫治疗与其他治疗类型相结合，包括将免疫检查点抑制剂与常规治疗方法（如放疗、化疗、靶向药物和溶瘤病毒治疗）相结合。此外，已经对多种免疫检查点抑制剂的联合应用进行了测试，并且已经在临床前研究中探索了具有多个靶点的药物的联合使用。

然而，目前仍需要确定能够产生协同效应以对抗癌症的理想联合治疗。因此，有必要探索理性设计的癌症疫苗，以最大程度地发挥抗肿瘤效果。

研究进程

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我们的研究旨在探讨是否我们的混合制剂纳米疫苗策略能够抑制转移并产生针对肿瘤的全身免疫反应。通过术后的B16F10肿瘤模型评估了其抗转移效果（图6A）。未接种组出现明显的肺转移，而接种组在任何主要器官中均没有发现转移（图6B）。此外，我们观察到与PBS相比，纳米疫苗能够显著抑制肿瘤复发，有4/5的肿瘤没有复发（图6C）。接受混合治疗的小鼠的中位生存时间明显延长（59天），与生理盐水组相比（23天）（图6D）。这些结果表明，免疫疗法可以预防肿瘤复发并延长生存时间（图6C、D）。为了探索混合制剂纳米疫苗预防复发的机制，我们从脾脏获取免疫细胞进行免疫表型分析。接种组中淋巴结中成熟的树突状细胞（CD80+CD86+）频率明显高于未接种组，并且接种组有更多的细胞毒性T细胞浸润（图6E）。通过术后治疗中的CD31、KI67和TUNEL染色，我们证明了纳米疫苗抑制了新生血管形成、肿瘤细胞增殖并加速了肿瘤细胞凋亡的能力（图6F）。

考虑到纳米疫苗对术后肿瘤复发的积极影响，我们想知道是否我们的癌症纳米疫苗可以用于消灭原发肿瘤和远处部位的肿瘤。如图6G所示，我们建立了双侧同种异位人结肠癌（CT26）和黑色素瘤（B16F10）小鼠肿瘤模型。在肿瘤植入后7天，将纳米疫苗注射到局部肿瘤中，每次注射相隔3天，而远处的肿瘤则不进行处理。我们发现，我们的癌症疫苗控制了两种肿瘤（局部和远处）的大小，并延长了小鼠的生存时间（图6H、I）。我们的实验表明，纳米疫苗的局部注射引发了全身性的抗肿瘤免疫反应。这些结果强烈表明，我们的个性化纳米疫苗是一种可用于治疗原发性和转移性肿瘤的有力工具。

研究结果

03

综上所述，我们构建了一个原位纳米疫苗系统，利用DP7-C不仅促进了siRNA混合制剂的传递，还增强了癌症免疫治疗的抗肿瘤免疫力。我们展示了这个混合制剂纳米疫苗通过诱导肿瘤细胞凋亡释放肿瘤相关抗原（TAAs），并增强了树突状细胞（DCs）的成熟度，从而引发了强大的肿瘤新抗原的交叉呈递，并更强烈地刺激效应性T细胞。因此，我们的结果表明，这个混合制剂纳米疫苗改善了肿瘤微环境的免疫环境，成功促进了抗肿瘤免疫力，并将“冷”型肿瘤微环境转化为“热”型肿瘤微环境。此外，将纳米疫苗与αPD-1治疗相结合可以显著抑制肿瘤生长。我们合理设计的纳米疫苗可以轻松进行调整，以封装肿瘤因子或与其他免疫检查点抑制剂或治疗药物联合使用。我们预测，纳米疫苗的特性将使其能够携带多个靶点，并便于在许多复杂疾病治疗中应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202207697

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。