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【STTT】川大华西再发文：发现肝脏再生的调控新机制

首页 » 《转》译 2023-09-25 转化医学网赞(2)

导读	矿物粉尘诱导基因(MDIG)包含一个保守的JmjC结构域，具有去甲基化组蛋白H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)的能力。已有研究表明MDIG通过调节细胞周期转变促进细胞增殖。然而，它在肝脏再生中的作用尚未得到广泛的研究。

2023年9月15日，四川大学华西医院曾勇及Chen Xiangzheng共同在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“MDIG-mediated H3K9me3 demethylation upregulates Myc by activating OTX2 and facilitates liver regeneration”的研究论文，该研究表明MDIG介导的H3K9me3去甲基化通过激活OTX2上调Myc,促进肝脏再生。RNA-seq分析显示Myc是MDIG的关键下游效应因子。然而，ATAC-seq结果显示，在MDIG处理后的再生肝中，OTX2位点的染色质可及性降低，而Myc位点的染色质可及性未发生改变。在机制上，MDIG通过使OTX2启动子区域的H3K9me3去甲基化，改变染色质的可及性，从而允许转录。因此，在MDIG缺陷的肝细胞中，转录因子OTX2在Myc启动子区域的结合减少，从而抑制Myc的表达。反过来，Myc通过调节MDIG启动子活性增强MDIG表达，形成正反馈环维持肝细胞增殖。总之，本研究结果证明了MDIG通过调节组蛋白甲基化来改变染色质可及性在促进肝再生中的重要作用，并为肝再生过程中的表观转录组调控提供了有价值的见解。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01575-5#Sec10

研究背景

哺乳动物肝脏具有在数周内成功恢复肝脏质量和功能至损伤前状态的能力，这通常被称为肝再生。在刺激下，剩余的静息肝细胞重新进入细胞周期，并以高速率启动有丝分裂以产生新细胞。肝再生过程中多种信号分子调控细胞增殖。据报道，肝部分切除术(partial hepatectomy, PH)后1小时内，肝细胞中超过100个基因被激活，这种基因表达的间歇性改变持续14天以上，直至正常肝脏结构完全重建。在遗传和表观遗传基因的精确调控下，肝细胞的再生活动保持了表型的保真性。然而，这一过程的异常调控会导致再生失败，并发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。因此，了解成年肝细胞在静止和再生之间切换的机制将对确定人类肝病的治疗靶点具有重要意义。

矿物粉尘诱导基因(mineral dust induced gene, MDIG)首先在接触矿物粉尘的矿工肺泡巨噬细胞中鉴定。另外，该基因在人类早幼粒细胞白血病HL60细胞中被发现为一种受Myc转录调控的核蛋白，因此被命名为Myc诱导的核抗原53 (mina53)。此外，据报道，MDIG可以通过其氨基酸残基中的JmjC结构域将H3K9me3去甲基化为一甲基化状态，而JmjC结构域是大多数组蛋白去甲基化酶的标志性基序。MDIG在恶性胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌等多种肿瘤中表达上调，是一种致癌基因。从155例患者中收集到的高达70%的HCC样本显示MDIG过表达。在肝癌细胞系中，MDIG的沉默显著促进了CDC6启动子区H3K9me3的富集，进而导致CDC6的表达降低，抑制细胞周期进程。此外，越来越多的证据表明，表观遗传密码嵌入在静止的组织中，以决定再生所需的基因表达模式。因此，MDIG作为一种作用于组蛋白的表观遗传修饰因子，可能参与调控肝再生，值得进一步研究。

研究过程及发现

在本研究中，研究人员揭示了肝再生过程中组蛋白甲基化的动态变化。在机制上，MDIG，一个指向H3K9me3的组蛋白去甲基化酶，被发现是通过调节与细胞周期相关的基因的染色质可及性来调节组蛋白甲基化的关键。在PH或CCl4刺激后，MDIG的消融损害了肝再生并增加了总H3K9me3，表明MDIG是肝再生过程中的关键调节因子。

研究人员证明了DNA甲基化和组蛋白甲基化之间的代偿作用，这可能解释了促再生基因在肝再生过程中如何通过表观遗传密码进行重塑。肝细胞中UHRF1缺失导致的转座子DNA甲基化缺失诱导H3K27me3从促再生基因重新分布到低甲基化转座子再到沉默转座子，导致肝再生增强。许多研究已经揭示了组蛋白尾的局部修饰在调控染色质动力学中的关键作用，这些过程的异常通常会导致肿瘤的发生。

本研究结果证实了H3K9me3修饰在肝再生过程中的动态变化。此外，在肝再生过程中，MDIG介导的H3K9me3去甲基化在调控肝再生过程中起关键作用，MDIG介导的H3K9me3去甲基化在肝再生过程中起关键作用。综上所述，MDIG的缺失诱导了多个TF和细胞周期调节因子启动子区H3K9me3的上调，这为后续的肝再生创造了不利的表观遗传环境，并抑制了肝细胞增殖。

最近的ATAC-seq分析发现，SWI/SNF复合体中的Arid1a通过在肝细胞中设置允许的染色质状态，从而快速激活肝祖细胞样细胞基因，从而促进肝再生。研究结果表明，这些允许区域在mdigo敲除的肝细胞中减少，正如肝再生过程中一组可及性降低的基因所示。然而，Myc的染色质可及性并没有改变，因此需要进一步研究其在介导mdigi诱导的肝再生中的作用。

在本研究中，MDIG的缺失抑制了Myc的表达，从而减慢了细胞周期进程。但是，沉默MDIG并没有改变Myc基因启动子区H3K9me3的富集，也没有改变Myc基因的染色质可及性，这表明MDIG的去甲基化是目标特异性的，并且MDIG缺陷的肝细胞保留了Myc基因的开放染色质状态。因此，如果Myc可以被诱导以响应肝内的再生刺激，那么肝表观基因组结构并不妨碍肝再生能力:相反，阻碍肝再生的是驱动Myc转录所需的MDIG介导的OTX2抑制表达。此外，Myc还结合到MDIG的启动子区域，增强其转录启动，形成一个正反馈环，以维持肝细胞再生过程中的增殖。然而，由于这种反馈依赖于Myc和MDIG启动子区域的结合，而Myc的表达在损伤后48小时达到峰值，研究人员推断在肝脏恢复的早期时间点，Myc可能不是MDIG的主要调节因子。

研究人员还使用免疫荧光共染色法分析了MDIG在损伤后不同时间点在两种主要再生肝细胞来源(肝细胞和胆管细胞)中的表达。结果表明，肝细胞和胆管细胞在肝再生过程中均表达MDIG。