中山大学/浙江大学：PI3K/mTOR抑制剂促进G6PD自噬降解加剧氧化应激损伤使小细胞肺癌放射致敏

10月6日，中山大学/浙江大学研究人员在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“PI3K/mTOR inhibitors promote G6PD autophagic degradation and exacerbate oxidative stress damage to radiosensitize small cell lung cancer”的研究论文，研究结果表明，PI3K/mTOR信号通路在SCLC细胞对放射线的初级和获取性耐药发展中起着关键作用。通过促进G6PD的自噬降解和加剧氧化应激损伤，PI3K/mTOR抑制剂是一种可行的治疗方法，能够增加SCLC细胞对放射线的敏感性，并且没有明显的副作用。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06171-7

研究背景

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小细胞肺癌（SCLC）占据了大约15%的肺癌患者，并且是最难治疗的肺癌亚型。

小细胞肺癌（SCLC）分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）。局限期SCLC的标准治疗仍然是同时化疗和放疗（CCRT）。

尽管同时化疗和放疗在早期治疗中有效，但多数小细胞肺癌（SCLC）患者往往会产生对化疗和放疗的耐药性，并随之出现疾病进展和复发。

就小细胞肺癌（SCLC）患者很低的五年生存率而言，放射耐药性仍然是一个重要的临床挑战。因此，寻找有效的策略来克服其放射耐药性至关重要。

研究进程

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我们之前的研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路与小细胞肺癌对放射治疗的耐药性相关。

我们使用SBC2细胞作为原发性放射耐药模型，而H446细胞则持续接触电离辐射（IR）以发展获得性放射耐药性。

我们使用细胞存活率和细胞凋亡检测方法来研究BEZ235/GSK2126458与电离辐射（IR）在体外的协同效应，而免疫印迹、代谢产物定量分析和生物信息学分析则被用于探索其潜在机制。

我们使用基因工程小鼠模型（GEMM）和皮下肿瘤模型来验证体内的协同效应。在电离辐射后，PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键分子上调，与原发性放射耐药性相关，并且在获得性放射耐药细胞中表达更高。

BEZ235/GSK2126458有效增强了电离辐射的细胞毒性效应。BEZ235/GSK2126458与电离辐射联合使用可提高γ-H2AX和p-Nrf2的表达水平，表明DNA和氧化应激损伤被加剧。

从机理上讲，BEZ235/GSK2126458与电离辐射联合使用显著降低了糖醛酸磷酸途径（PPP）速率限制酶G6PD的表达。

具体而言，PI3K/mTOR抑制剂增强了G6PD与HSPA8/HSC70之间的相互作用，并通过伴侣介导的自噬过程降解了G6PD。它们的代谢产物（NADPH和R-5P）减少，同时ROS水平间接升高，这两者都加剧了细胞死亡。

PI3K/AKT/mTOR信号通路激活剂胰岛素增强了小细胞肺癌（SCLC）的放射耐药性，而BEZ235/GSK2126458与电离辐射的协同作用可以通过N-乙酰半胱氨酸减弱，同时通过6-氨基烟酰胺增强。GEMM和同种移植实验证实了它们在体内的协同作用。

研究结果

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本研究揭示了PI3K/AKT/mTOR信号通路与PPP之间的关联，这些关联是放射耐药性基础的，并提供了支持PI3K/mTOR抑制剂作为可能消除SCLC放射耐药性的治疗策略的机制证据。

综上所述，PI3K/mTOR信号通路在SCLC细胞对放射线的初级和获取性耐药发展中起着关键作用。通过促进G6PD的自噬降解和加剧氧化应激损伤，PI3K/mTOR抑制剂是一种可行的治疗方法，能够增加SCLC细胞对放射线的敏感性，并且没有明显的副作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06171-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。