【Nature子刊】王红阳院士等联合复旦学者发文揭示肝癌治疗新策略

10月7日，海军医科大学王红阳院士等联合复旦大学研究人员共同通讯在《Nature Communications》上发表题为“URI alleviates tyrosine kinase inhibitors-induced ferroptosis by reprogramming lipid metabolism in p53 wild-type liver cancers”的研究论文，展示了URI在HCC脂质代谢重编程中的作用，部分是通过以p53依赖性方式维持异常的SCD1表达，这反过来又促进了HCC对TKI诱导的铁死亡的抗性。除此之外，本研究还为测试SCD1抑制剂和TKIs联合治疗野生型p53晚期HCC提供了强有力的理由。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41852-z#Abs1

研究背景

 01 

在世界范围内，原发性肝癌是第六大常见诊断癌症，也是癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占所有肝癌病例的75-80%。据估计，大约50-60%的肝细胞癌患者，尤其是晚期肝细胞癌患者，在其一生中接受全身治疗。目前，基于酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的全身疗法广泛用于巴塞罗那诊所肝癌（BCLC）-B/C分期的HCC患者，包括索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼和多纳非尼。不幸的是，这些药物作为单一药物只能适度提高生存率。最近的研究表明，联合治疗，例如TKIs和免疫检查点抑制剂（ICIs）的组合，显示出光明的前景。同样，需要最佳的联合疗法和新的生物标志物来提高基于TKIs的HCC疗法的临床益处。

研究进展

 02 

首先，我们进行了RNA测序（RNA-seq）分析以表征URI依赖性转录组改变。我们发现，在shRNA（Ctrl）和shURI HepG2细胞之间共有1676个基因差异表达。使用京都基因和基因组百科全书（KEGG）途径进行的功能富集分析显示，铁死亡是URI调节的最大改变途径之一（图1a）。铁死亡相关基因的表达随着URI敲低而增加。基因集富集分析（GSEA）显示，与对照组相比，shURI细胞中的铁死亡（而非细胞凋亡信号传导）呈正富集。（图 1b）。这些结果表明，URI可能在铁死亡中起重要作用。同时，包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、脂解调节、p53信号通路和癌症转录错误调节在内的通路也受到URI的调控（图1a）。

URI耗竭促进TKI诱导的癌细胞铁死亡

已经有许多临床试验评估TKIs治疗晚期肝细胞癌。与细胞毒性作用一致，这些TKIs有效地降低了测试的各种癌细胞系中的肿瘤活力（图1c）。值得注意的是，以B-RAF为共同靶标的索拉非尼，瑞戈非尼和多纳非尼有利于铁死亡样细胞死亡，而其他测试药物对细胞脂质过氧化几乎没有影响（图1d）。

然后，我们测试了URI是否调节TKI诱导的细胞毒性。用增加浓度的索拉非尼处理JHH1和HepG2细胞48小时，并评估细胞增殖。URI耗竭显著增加了JHH1和HepG2细胞对索拉非尼的敏感性，JHH1细胞的IC50（引起50%的活力抑制）从8.324μM（Ctrl）降低到6.480μM（shURI），HepG2细胞的IC50（引起50%的活力抑制）分别从8.047μM（Ctrl）降低到4.069μM（shURI）（图1e）。在HepG2-shURI和对照细胞之间，也发现了对瑞戈非尼或多那非尼的类似剂量效应曲线模式。克隆形成测定证实了URI在索拉非尼耐药中的作用（图1f，g）。有趣的是，JHH1和HepG2细胞中的URI敲低显著增加了索拉非尼诱导的脂质过氧化（图1h），表明URI可能抑制TKI诱导的铁死亡。此外，当用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）或铁死亡抑制剂铁抑素-1（Fer-1;脂质过氧化清除剂）预处理时，索拉非尼诱导的URI敲低细胞的细胞毒性作用可以被拯救，而细胞凋亡、坏死或自噬抑制剂几乎没有影响（图1i）。此外，URI耗竭也增强了RSL3（一种GPX4抑制剂）诱导的铁死亡。总之，这些结果表明，URI与肝癌细胞中对TKI诱导的铁死亡的抵抗有关。

研究结论

 03 

总之，URI以TRIM28-MDM2依赖的方式保持低水平的p53，维持SCD1活性和MUFAs的积累，随后促进癌细胞对TKI的耐药性。URI-p53-SCD1轴介导TKI的抗性，并可能解释为什么p53-野生型HCC仍然显示出对TKI的内在抗性。此外，对于大约41%的野生型p53和高水平URI/SCD1的晚期HCC患者，这里确定的联合治疗可能是一种有希望的策略（图9）。本研究为我们后续的临床试验提供了理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

URI-p53-SCD1轴介导TKIs耐药和施用aramchol肝癌细胞对TKIs再敏的模型。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303378

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。