山大齐鲁发文揭示一种改善基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法

10月3日，山东大学齐鲁医院研究人员在期刊《Cell Reports》上发表题为“Lipid accumulation-mediated histone hypoacetylation drives persistent NK cell dysfunction in anti-tumor immunity”的研究论文，研究结果揭示了高脂血症环境中NK细胞的持续功能障碍，并将改造的NK细胞作为肿瘤免疫治疗的一种有前景的策略加以扩展。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01223-8

研究背景

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高脂血症是代谢性疾病（如糖尿病、肥胖症和心血管疾病）的重要特征之一，同时也与人类癌症发病率和死亡率的增加密切相关。

实验模型进一步验证，饮食引起的高脂血症导致了癌症结果不佳。因此，通过肥胖外科手术、热量限制、行为疗法和/或药物治疗干预脂肪酸代谢，被认为在治疗许多需要临床未满足的肿瘤方面具有巨大潜力。

最近，越来越多的研究表明，异常的脂质代谢还通过削弱抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤发生。

从机理上讲，不饱和脂肪酸，尤其是油酸（OA），使肿瘤相关巨噬细胞转变为免疫抑制型表型，支持肿瘤的进展。

因此，通过针对肿瘤浸润免疫细胞的脂质代谢进行干预，无论是促进脂肪酸分解代谢还是阻断脂滴形成，不仅可以显著增强抗肿瘤免疫力，而且还可以与αnti-PD-1免疫检查点阻断治疗协同作用，以达到更好的治疗效果。

研究进程

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自然杀伤（NK）细胞是先天淋巴细胞，在肿瘤免疫监视中起着至关重要的作用，通过产生细胞毒性颗粒（穿孔素[PFN]、颗粒酶等）和炎症性细胞因子（干扰素[IFN]-γ和肿瘤坏死因子[TNF]-α）来实现。

减少的NK细胞数量和效应功能预示着癌症的发病率和死亡率更高。

在研究中，我们展示了从高脂饮食小鼠中分离的自然杀伤细胞（NK细胞）或在体外用油酸（OA）处理后，即使从高脂血症环境中移除，仍表现出持续的功能缺陷。这伴随着NK细胞效应分子启动子区域染色质可及性的降低。

在机制上，OA暴露抑制了P300介导的c-Myc乙酰化并缩短了其蛋白半衰期，进而减少了P300积累和H3K27乙酰化，导致持续的NK细胞功能障碍。

携带高乙酰化c-Myc突变体的NK细胞克服了高脂血症的抑制作用并表现出优越的抗肿瘤活性。

我们的发现揭示了高脂血症环境中NK细胞的持续功能障碍，并将改造的NK细胞作为肿瘤免疫治疗的一种有前景的策略加以扩展。

研究结果

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综上所述，我们的研究在高脂血症环境中确定了持续的NK细胞功能缺陷，并揭示了c-Myc/P300/H3K27乙酰化循环在决定NK细胞功能命运中的核心作用。这提供了一个意想不到的策略，用于改善基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01223-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。