新视角！北京大学詹启敏院士发文：揭秘恶性肿瘤治疗新机制

10月15日，北京大学詹启敏院士团队在期刊《MedComm》发表研究论文“Co-targeting FAK and Gli1 inhibits the tumor-associated macrophages-released CCL22-mediated esophageal squamous cell carcinoma malignancy”，研究建立了FAK与HH通路的沟通，并提供了独立于平滑的Gli1激活相关的新机制以及抗ESCC联合治疗的基本原理。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mco2.381

研究背景

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食道癌（EC）对人类健康构成了巨大威胁。食管鳞状细胞癌（ESCC）占全球EC病例的90%，在中国的患病率很高，许多ESCC病例需要广泛的治疗，如手术，化疗和放化疗。如今，靶向和免疫肿瘤学治疗对ESCC显示出潜在的早期影响。一些大型测序和多平台研究评估了ESCC的表观遗传学、转录组学和突变模式。

肿瘤微环境（TME）激活肿瘤内信号分子是导致ESCC恶性肿瘤的主要机制。以前的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）释放的C-C基序趋化因子22（CCL22）刺激其受体C-C趋化因子受体4型（CCR4）在ESCC细胞中的活性，随后激活肿瘤内粘附激酶（FAK）/AKT轴以诱导ESCC的恶性进展。FAK在从细胞外基质成分和/或TME到细胞内肿瘤促进途径的信号翻译中起作用，FAK可能在介导TME诱导的肿瘤内信号通路激活中起关键作用。重要的是，FAK通过激活转录因子，然后诱导下游促瘤分子和TME教育因子的表达或分泌来介导肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞的复杂作用。总的来说，选择FAK作为有效靶点对于联合治疗至关重要，特别是如果肿瘤细胞依赖于TME环境中的细胞间信号传导。多个信号通路通常由肿瘤细胞与其周围TME之间的相互作用操纵，以控制肿瘤恶性进展过程中的几个步骤，但它们如何相互合作以控制相关的生物学行为以及这些信号传导相互作用是否可以靶向仍然知之甚少。

HH信号在肿瘤细胞中过度激活，并与肿瘤发生相关。分泌的HH介导G偶联受体样信号换能器平滑（SMO）以激活Gli，然后进行核易位和刺激肿瘤促进基因转录。Gli1可以被几种独立于典型HH信号传导的细胞内信号蛋白激活，这表明Gli1可能是联合治疗的绝佳候选者。重要的是，根据以前的研究，Gli1与ESCC的恶性肿瘤密切相关。对ESCC中Gli1调节机制的更全面理解可能对ESCC靶向治疗有益。尽管FAK和Gli1都是开发抗肿瘤药物的关键靶点，但尚未探索ESCC中肿瘤内FAK和HH/Gli1通路之间的相关性，特别是在TME存在的情况下。

研究进展

 02 

本研究，我们证明了TAM（CCL22阳性TAMs）高度分泌的CCL22通过促进瘤内胶质瘤相关癌基因1（Gli1）的转录活性来诱导ESCC细胞干性和侵袭，Gli1是HH通路的下游效应子。在机制上，FAK活化的蛋白激酶B（AKT）在其Ser112 / Thr115 / Ser116位点介导Gli1磷酸化，并从融合同系物的抑制因子（Gli1的内源性抑制剂）中释放Gli1，以激活下游干性相关因子，例如SRY盒转录因子2（SOX2），Nanog同源盒（Nanog）或POU 5类同源盒（OCT4）。此外，在异种移植模型和体外测定中，FAK抑制剂VS-4718抑制FAK活性增强了HH抑制剂GDC-0449的抗肿瘤作用。临床上，CCL22/Gli1轴用于评估ESCC预后。总体而言，我们的研究建立了FAK与HH通路的沟通，并提供了独立于平滑的Gli1激活相关的新机制以及抗ESCC联合治疗的基本原理。

研究结论

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综上所述，本工作确定Gli1是CCL22 / FAK / AKT轴的底物，其提供了由TAMs衍生趋化因子刺激的SMO非依赖性Gli1激活机制。我们的结果还表明，与单一疗法相比，针对FAK和HH途径的抑制剂组合在有或没有TAM的情况下有效抑制了ESCC。重要的是，基质CCL22与临床ESCC样本中的肿瘤内Gli1相关，这表明靶向FAK和HH通路的联合治疗可有效治疗ESCC，特别是在TME的背景下（图7）。

模式图。提出的C-C基序趋化因子22（CCL22）介导肿瘤细胞中局灶性粘附激酶（FAK）和胶质瘤相关癌基因1（Gli1）之间的串扰。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）释放的CCL22激活肿瘤内CCR4/FAK/AKT轴，诱导Gli1 Ser112/Thr115/Ser116位点磷酸化，促进融合同系物抑制因子（SuFu）释放Gli1增强Gli1活性，进而诱导肿瘤细胞的干性和转移性。FAK抑制剂-VS-4718增强了HH抑制剂GDC-0449在体外和体内的抗肿瘤作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mco2.381

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。