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【Cell子刊】打破限制！北京大学研究发现促进肿瘤免疫耐药性的新机制

首页 » 《转》译 2023-11-07 转化医学网赞(3)

导读	癌症免疫耐药性仍然是针对实体瘤的免疫疗法的重要障碍。因此，提高对新抗原的免疫识别对于扩大癌症免疫治疗的临床适用性至关重要。

11月6日，北京大学医学部尹玉新教授和吕丹研究员共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“PTIR1 acts as an isoform of DDX58 and promotes tumor immune resistance through activation of UCHL5”的研究论文，研究数据揭示了PTIR1在肿瘤发生中的免疫抑制作用，并提出ADAR1-PTIR1-UCHL5信号转导是一个潜在的癌症免疫治疗靶点。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01400-6#%20

研究背景

虽然肿瘤细胞是自细胞，但宿主免疫监视系统可以识别肿瘤抗原并介导癌症根除。此外，增加突变相关新抗原或癌病毒抗原的负荷，可以刺激效应细胞因子的产生，最终增强肿瘤细胞上主要组织相容性复合物（MHC） I 类分子的表达，从而促进 T 细胞细胞毒性。因此，利用免疫系统，例如抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）疗法，是癌症治疗的理想策略。然而，只有 10%-15% 的患者对免疫检查点抑制剂敏感。许多肿瘤在抗原加工和呈递方面存在缺陷，这导致 CD8 T 细胞识别受到严重抑制。因此，了解限制肿瘤抗原性的机制似乎对于扩大癌症免疫治疗的临床适用性至关重要。

UCHL5（也称为 UCH37）是一种高度保守的去泛素化酶，与蛋白酶体结合。生物学研究表明，UCHL5 参与一系列途径，包括通过促进或抑制所提出的底物β转化生长因子（TGF）、DNA 修复和细胞周期调节。然而，UCHL5在免疫反应调节中的作用在很大程度上是未知的。全长 UCHL5 由 N 端 UCH 结构域和 C 端延伸区组成，显示出低异肽酶活性，并被认为具有自身抑制作用。ADRM1（也称为人 Rpn13、hRPN13）通过与 UCHL5 的 C 端结构域结合，激活 UCHL5 的去泛素化酶活性并将其募集到 19s 蛋白酶体中。尽管这些研究提供了对 UCHL5 活性如何控制的清晰理解，但 UCHL5 是否以及如何调节免疫蛋白酶体的活性仍然难以捉摸。

研究进展

作为肿瘤免疫原性的主要调节因子，IFN 反应触发 MHC、B2M 和转运蛋白 TAP1 和 TAP2 的上调，这些蛋白对抗原呈递至关重要。据报道，干扰素协调免疫蛋白酶体，将多肽切割成新肽并促进抗原加工。尽管干扰素具有多效性抗肿瘤作用，但累积的证据表明，干扰素暴露会导致抑制性受体（如PD-L1/2和CTLA-4）的表达，这是适应性免疫抵抗的机制。我们发现 PTIR1 在 I 型或 II 型 IFN 刺激下在结直肠癌中选择性表达。随着免疫蛋白酶体活性的抑制，PTIR1 限制了 IFN 介导的 MHC 上调并损害 CD8 T 细胞对癌症的反应。因此，我们的scRNA-seq结果进一步揭示了PTIR1在癌症中的存在决定了动态的肿瘤-免疫相互作用，并阻断了肿瘤浸润CD8 T细胞的募集。一系列癌症免疫治疗模型进一步支持了PTIR1对癌症免疫抵抗至关重要的观点。因此，了解PTIR1抑制宿主免疫反应的机制将导致新的免疫治疗策略，以提高癌症免疫治疗的有效性。

PTIR1 抑制宿主抗肿瘤免疫反应

尽管 DDX58 在癌症发展中具有肿瘤抑制作用，生物信息学分析显示，DDX58 mRNA 水平高与结直肠癌患者的不良预后相关。由于测序深度有限，我们很难在癌症基因组图谱（TCGA）数据库的 RNA-seq 结果中区分 PTIR1 和 DDX58。鉴于PTIR1可以在超过一半的结肠癌组织中检测到，但在正常结肠组织中几乎无法观察到，因此PTIR1作为肿瘤中DDX58转录增加的主要副产物是完全合理的。值得注意的是，我们目前的结果表明，PTIR1诱导与结直肠癌的进展高度相关，这进一步支持了PTIR1而不是经典DDX58参与结肠癌发展的观点。

研究结果

在本研究中，我们报告了一种免疫抑制因子，称为PTIR1，它作为肿瘤免疫抵抗的启动子。PTIR1 通过 DDX58 （RIG-I）的选择性剪接在人类癌症中诱导，其诱导与癌症患者的不良预后密切相关。通过阻断白细胞的募集，PTIR1 促进癌症免疫逃逸和肿瘤对免疫治疗的内在耐药性。与 RIG-I 不同，PTIR1 能够与 UCHL5 的 C 末端结合并激活其泛素化功能，从而抑制免疫蛋白酶体活性并限制新抗原加工和呈递，从而阻断 T 细胞识别和攻击癌症。此外，我们发现腺苷脱氨酶 ADAR1 诱导 DDX58 转录本上的 A-to-I RNA 编辑，从而触发 PTIR1 的产生。