双重疗效！复旦大学联合上海交通大学共同发文：揭示靶向胃癌免疫治疗的潜在策略

11月7日，复旦大学徐洁杰课题组联合上海交通大学学者共同在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Targeting myeloid checkpoint Siglec-10 reactivates antitumor immunity and improves anti-programmed cell death 1 efficacy in gastric cancer”的研究论文，研究发现，在胃癌中，髓系检查点 Siglec-10 有助于调节 TAM 的免疫抑制特性，并促进 CD8 T 细胞的耗竭，最终促进免疫逃避。靶向 Siglec-10 代表了胃癌免疫治疗的潜在策略。

https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007669.info

研究背景

 01 

胃癌（GC）是一种高度流行和致命的恶性肿瘤，对全球健康产生重大影响，特别是在东亚，尽管使用了手术、化疗和放疗等标准治疗方法，但其有效性仍然有限，需要探索更有效的治疗方案。免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂 （ICI），作为晚期胃肠道的新兴肿瘤疗法，已显示出显著的进展。然而，其应用仅限于一小部分患者，耐药性的发展构成了巨大的挑战。因此，确定免疫治疗的新靶点和筛查对治疗敏感的GC患者至关重要，因为这些因素在改善患者预后方面起着至关重要的作用。

近年来，人们越来越认识到肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展和临床结果中发挥的关键作用。肿瘤浸润免疫细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞 （TAM），已成为 TME 不同组成部分中的关键贡献者。TAMs是数量最丰富的免疫细胞群，具有显著的可塑性，有助于肿瘤发生的各个方面，包括免疫逃避、血管生成和治疗耐药性。虽然TAM传统上被分为M1和M2表型，但这种二元分类系统未能捕捉到TAM功能的复杂性。因此，必须确定定义 TAM 不同功能亚群的精确标志物，以制定有效的 GC 治疗策略。

如今，对TAMs的研究已经阐明了髓系检查点的重要性，髓系检查点是存在于骨髓细胞表面的受体。总体而言，这些分子通过传递抑制信号来调节针对肿瘤的免疫反应。在这些检查点中，Siglec-10，一种与唾液酸结合的免疫球蛋白样受体，作为肿瘤细胞采用的免疫逃避机制的关键参与者而受到关注。研究表明，肿瘤细胞表面的糖蛋白CD24与Siglec-10之间的相互作用触发了“不要吃我”的信号，阻碍了TAM的吞噬活性，并使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。尽管了解了这些知识，但目前还没有研究探索使用髓系检查点 Siglec-10 来定义 TAM 的特定功能亚群，并阐明其在重塑 TME 和影响 GC 患者预后方面的功能机制和临床价值。因此，本研究旨在通过调节 TME 来研究 TAM 上 Siglec-10 表达对免疫逃避和恶性肿瘤发展的贡献。此外，将采用干预措施来评估 Siglec-10 作为 GC 免疫治疗靶点的潜力。

研究进展

 02 

为了探索 Siglec-10 TAM 在 GC 中的临床相关性，我们纳入了四个 GC 队列（ZSHS 队列、TCGA 队列、ACRG 队列和 KYK 队列）进行分析。同时，荧光激活细胞分选和Smart-Seq2也相结合，在转录组水平上定义Siglec-10 TAMs。在ZSHS队列中，我们发现Siglec-10 TAM浸润与更晚期和更高的肿瘤分级相关（图2A）。在TCGA和ACRG队列中，Siglec-10 TAMs在基因组稳定（GS）和上皮间充质转化（EMT）亚型中显著增加，这些亚型被认为是TCGA23和ACRG12分子分类系统中最具侵袭性的亚型（p<0.001和p<0.001;图2B）。

Siglec-10 TAMs 与 GC+ 肿瘤进展、不良预后和辅助化疗耐药性相关

为了进一步探讨Siglec-10 TAM浸润GC的预后价值，我们在4个独立队列中进行了Kaplan-Meier曲线和对数秩检验。在所有四个队列中，较高密度的Siglec-10 TAMs与总生存期（OS）减弱相关（p<0.001，p=0.024，p=0.047和p=0.002;图2C-F）。考虑到 II/III GC 期患者对辅助化疗的广泛应用和有限的治疗反应，我们随后评估了 Siglec-10 TAM 作为临床实践分层生物标志物的潜力。在ZSHS队列、ACRG队列和KYK队列中，辅助化疗的应用显著延长了II/III期患者的OS（p<0.001、p=0.024和p=0.011;图2G）。然而，在根据Siglec-10 TAMs浸润水平对患者进行划分后，仅在Siglec-10 TAMs低亚组（p<0.001，p=0.031和p = 0.008;图2H）中观察到这种有益效果，但在Siglec-10 TAMs低亚组中没有观察到（p=0.105，p=0.279和p=0.354;图2G）。因此，上述结果表明，Siglec-10 TAMs在GC中显示出肿瘤进展、预后不良和化疗耐药性。

研究结果

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在本研究中，研究发现，在GC中，髓系检查点Siglec-10主要在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中表达，Siglec-10 TAMs与肿瘤进展、预后不良、抗程序性细胞死亡1（PD-1）免疫治疗和辅助化疗耐药性相关。Siglec-10 有助于调节 TAM 的免疫抑制特性并促进 CD8 T 细胞的耗竭，最终帮助肿瘤免疫逃避免疫监视。靶向 Siglec-10 可重新激活抗肿瘤免疫并提高抗 PD-1 在 GC 中的疗效。

总之，Siglec-10 TAMs可能成为免疫治疗的预测因子。同时，靶向Siglec-10重新激活抗肿瘤免疫并协同提高抗PD-1在GC中的疗效可能是一种很有前途的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007669.info

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。