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Cell重磅！哈佛学者“双管齐下”，揭示抑制癌细胞生长奥秘，助力开发出更好的癌症疗法

首页 » 《转》译 2023-11-13 转化医学网赞(3)

导读	癌细胞通常发生一系列突变。大约20%到25%的癌症涉及一种名为SWI/SNF的分子复合物发生突变。然而，旨在阻断SWI/SNF活性的药物并不总是像预期的那样有效。

近日，美国哈佛医学院Karen Adelman研究组发现，当用药物阻断SWI/SNF时，第二种分子会挺身而出进行补偿；在阻断SWI/SNF的同时阻断第二种分子可抑制实验室培养皿中癌细胞的生长，这表明这种双药物组合疗法可能对癌症患者更有效。这一研究成果以“Global identification of SWI/SNF targets reveals compensation by EP400”为题，发表在国际学术期刊《Cell》上。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01088-7

研究背景

哺乳动物SWI/SNF染色质重塑复合物在基因启动子和增强子处移动和驱逐核小体，以调节DNA通路。尽管 SWI/SNF 亚基在疾病中很常见，但由于我们无法预测 SWI/SNF基因靶标和功能意义研究相互矛盾，治疗选择受到限制。

基因激活要求转录因子（TFs）和转录机制能够在基因启动子和顺式调节增强子处访问 DNA。DNA 可及性由染色质重塑剂产生，例如哺乳动物 SWI/SNF 复合物，它们利用来自 ATP 的能量滑动核小体或将其从 DNA 中驱逐出去。这些作用在启动子和增强子处产生核小体耗尽区（NDR），促进 TF 结合和转录起始。此外，SWI/SNF 与使染色质更具活力有关，以帮助 RNA 聚合酶II （RNAPII）克服基因体内的核小体屏障。因此，SWI/SNF的染色质重塑对于建立适当的基因表达模式至关重要。

抑制异常的基因活性

作者是通过解答 SWI/SNF 在健康细胞和癌细胞中的确切作用方式而获得本论文这一发现的。Adelman说，“如果你确切了SWI/SNF复合物在正常细胞中的作用，你就能找到其他漏洞，从而知道如何更好地杀死癌细胞。了解基本机制确实有助于开发更好的治疗策略。”

在人体细胞中，DNA被紧紧包裹成一种叫做染色质的形式，看起来就像一串微小的念珠。称为染色质重塑剂的多种分子会在不同的位置解开染色质，暴露出某些基因，以便使用它们，然后重新包装染色质，把基因重新藏起来。

SWI/SNF 就是这样一种染色质重塑剂。人们已知道，它能在染色质上的念珠---核小体---周围移动，让核小体前后滑动，有时甚至将它们一并摘下，以控制基因的访问。人们之前认为SWI/SNF疗法通过阻止突变的SWI/SNF复合物为基因提供不适当的访问途径，就可抑制癌症驱动基因的活性。

论文共同第一作者、Adelman实验室生物化学与分子药理学研究员Benjamin Martin和当时还是哈佛大学生物与生物医学科学项目博士生的Eileen Ablondi发现，事情并没有那么简单。阻断SWI/SNF只能抑制一部分基因的活性。作者发现，当他们抑制 SWI/SNF 时，起初所有基因都关闭了。他们进一步探究后发现，另一种分子 EP400 会发挥作用，恢复基因访问。只有同时阻断 SWI/SNF 和 EP400，他们才能成功抑制异常的基因活性。

研究结果

在研究中，研究人员利用SWI/SNF重塑的速效抑制剂来阐明了SWI/SNF的直接靶点和作用。阻断SWI/SNF活性会导致染色质可及性和转录的快速、全面丧失。虽然大多数增强子仍存在抑制作用，但研究人员发现了EP400/TIP60重塑因子的补偿作用，它能在SWI/SNF长期缺失的情况下重建大多数启动子的可及性。事实上，研究人员在癌细胞系和人类癌症患者数据中观察到了EP400和SWI/SNF之间的合成致死性。这些数据确定了一组分子基因组特征，它们能准确预测不同癌细胞系中基因对SWI/SNF抑制的敏感性，从而提高SWI/SNF抑制剂的治疗潜力。