【Cell子刊】复旦大学周祥团队揭示“基因组卫士”抑制癌症进展新机制

11月14日，复旦大学上海肿瘤医院和复旦大学生物医学研究院周祥课题组在期刊《Cell Reports》上发表题为“p53-responsive CMBL reprograms glucose metabolism and suppresses cancer development by destabilizing phosphofructokinase PFKP”的研究论文，研究表明，CMBL通过抑制糖酵解来抑制CRC的生长，并提出了治疗CMBL缺陷CRC的潜在联合策略。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01438-9#%20

研究背景

 01 

癌细胞保持高速率的糖酵解以产生中间代谢物和能量，即使在富氧条件下，即有氧糖酵解或Warburg效应.。磷酸果糖激酶-1（PFK1）是一种限速糖酵解酶，可将果糖-6-磷酸（F-6-P）转化为果糖-1,6-二磷酸（F-1,6-BP）。PFK1 有三种亚型：肌肉型 （PFKM）、肝型 （PFKL） 和血小板型 （PFKP）。据报道，较高水平的 PFKP 与多种人类癌症的进展有关，包括乳腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、和白血病。PFKP 表达被认为受转录因子 KLF4、ZBTB7A 和阴阳调节或通过 N6-甲基腺苷修饰调节。发现 E3 泛素连接酶 TRIM21 和 HRD1 促进胶质母细胞瘤和乳腺癌的 PFKP 泛素化和蛋白酶体降解。然而，在不同癌症或治疗应激下调节PFKP表达和活性的其他机制尚不完全清楚。

肿瘤抑制因子 p53 可防止肿瘤发生和癌症进展，其活性与癌症治疗的疗效有关。作为一种转录因子，p53 激活上调了无数细胞周期和 DNA 修复相关基因。然而，一旦癌细胞遭受不可逆的损伤，p53 可以通过启动细胞死亡程序（如细胞凋亡和铁死亡）来消除这些细胞。据报道，p53 通过各种机制抑制糖酵解来抑制癌症。例如，p53 诱导 Parkin 的表达，Parkin 可能通过缺氧诱导因子1α的降解来抑制糖酵解。然而，目前尚不清楚 p53 是否调节关键的糖酵解酶 PFKP，以及这种调节是否可以用于癌症治疗。

CMBL抑制结直肠癌的进展

 02 

我们确定了CMBL在癌细胞中的生物学功能。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）和临床蛋白质组肿瘤分析联盟数据库，我们发现大多数癌症（包括 CRC）中 CMBL 的 mRNA 和蛋白质水平都低于正常组织。特别是，CMBL在野生型p53携带CRC样品中的表达明显高于携带p53的突变样品。此外，CMBL水平越高，直肠癌的预后越好。这些生物信息学结果表明，CMBL可能在CRC中发挥肿瘤抑制作用。为了验证这一假设，我们将异位CMBL引入HCT116p53 + / +和RKO细胞中，发现异位CMBL显著抑制细胞生长（图2A和2B），集落形成（图2E）和迁移（图2G和2H）。异位CMBL还抑制肺癌和乳腺癌细胞中的集落形成。此外，使用两个独立的小干扰RNA（siRNA）（图S2H和S2I）敲除CMBL或通过CRISPR-Cas9敲除CMBL显著促进细胞生长（图2C，2D），集落形成（图2F）和CRC细胞的迁移（图2I，2J）。肿瘤抑制作用在异种移植肿瘤模型中得到进一步验证，因为CMBL过表达显著抑制了CRC细胞衍生的异种移植肿瘤的生长，如肿瘤生长速率、重量和体积降低所衡量的那样（图2K-2M），而CMBL的敲除显著增加了异种移植CRC肿瘤的生长（图2N-2P）。总之，这些结果表明CMBL至少在CRC中起肿瘤抑制因子的作用。

CMBL在体外和体内抑制结直肠癌进展

研究结果

 03 

本研究，我们报道了人羧亚甲基丁烯内酯酶同源物（羧亚甲基丁烯内酯酶样 [CMBL]）通过重编程结直肠癌 （CRC） 中的糖酵解来充当肿瘤抑制因子。CMBL 的抗癌作用是通过其与 E3 泛素连接酶 TRIM25 和糖酵解酶磷酸果糖激酶-1 血小板型 （PFKP） 的相互作用介导的。异位 CMBL 增强 TRIM25 与 PFKP 的结合，导致 PFKP 的泛素化和蛋白酶体降解。有趣的是，CMBL 响应遗传毒性应激被 p53 转录激活，而 p53 激活通过促进 PFKP 降解来抑制糖酵解。值得注意的是，CMBL缺乏会损害p53抑制糖酵解的能力，使肿瘤对涉及糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖的联合治疗更敏感。综上所述，我们的研究揭示了CMBL在抑制糖酵解和癌症发展以应对遗传毒性应激方面的关键作用，并为治疗CMBL缺陷CRC提供了一种可能的联合策略（图7K）。

CRC 进展和治疗期间 CMBL 活性的示意图。遗传毒性应激激活 p53 信号通路，导致细胞周期和凋亡基因以及 CMBL 基因的上调，CMBL 基因通过抑制 PFKP 抑制糖酵解（左图）。在CMBL缺陷型CRC中，糖酵解抑制剂与遗传毒性药物的肿瘤抑制作用协同作用或增强作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01438-9#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。