再取进展！上海交大联合复旦最新发文：揭示抑制肝细胞促进疾病治疗新方法

近日，上海交通大学联合复旦大学在《Journal of Hepatology》上发表题为“Downregulation of microRNA-145a-5p promotes steatosis-to-NASH progression through upregulation of Nr4a2”的研究论文，我们的研究结果强调了 miR-145a-5p/Nr4a2 调节轴在脂肪变性向 NASH 进展中的作用，表明补充 miR-145a-5p 或药理学抑制肝细胞中 Nr4a2 可能为治疗 NASH 提供一种有前途的治疗方法。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827823049796

研究背景

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非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 的特征是肝细胞中甘油三酯（TG）过度积累，已成为全球主要的慢性肝病。NAFLD 的自然病程包括单纯脂肪变性（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）。NASH的表型包括小叶炎症、肝损伤和纤维化，可缓慢导致肝硬化。虽然单纯脂肪变性通常被认为是一种良性疾病，但NASH患者患终末期肝病的风险增加，包括肝衰竭和肝细胞癌，不幸的是，由于对其分子机制的了解不完全，仍然缺乏有效的NASH治疗策略。

许多致病因素与NAFLD的发展有关，包括脂毒性、免疫反应的激活和肠道微生物组的变化。然而，参与脂肪变性至NASH进展的关键内分泌途径知之甚少。在基因组中，microRNA（miRNA）属于近年来被广泛研究的一类小的非编码RNA。某些miRNA的表达改变是许多人类疾病（包括代谢疾病）中重要的表观遗传机制。miRNA的作用通常在应激条件下增强。值得注意的是，NAFLD本身是一种慢性细胞应激状态。据报道，越来越多的miRNA参与NAFLD的发生和发展。其中miR-21、miR-122和miR-34a的表达水平与肝脂沉积密切相关。例如，miR-34a 在肥胖小鼠和患者中上调，并且能够通过靶向多个基因（如 HNF4a、Sirt1 和 PPARa）促进 NAFLD 进展。我们最近的工作还揭示了 miR-466b-3p、miR-199a-5p 和 miR-185-5p 在调节肝葡萄糖和/或脂质稳态中的作用。总的来说，这些研究为通过递送合成miRNA模拟物或抑制性寡核苷酸来治疗NAFLD的新方法带来了希望。

研究结果

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在目前的研究中，miR-145a-5p 被确定为脂肪变性向 NASH 进展的重要检查点。我们通过体内功能丧失和功能获得研究，探讨miR-145a-5p和Nr4a2在NASH进展中的作用。采用RNA测序和生物信息学分析对miR-145a-5p的靶点进行研究。

抑制肝脏中miR-145a-5p加重了脂肪变性小鼠的脂质积累并激活了肝脏炎症，肝损伤和纤维化，而其恢复显著减弱了饮食诱导的NASH发病机制。从机制上讲，miR-145a-5p 能够下调核受体 Nr4a2，从而抑制 NASH 相关基因的表达。同样，Nr4a2 过表达促进脂肪变性向 NASH 的进展，而肝脏特异性 Nr4a2 敲除小鼠免受饮食诱导的 NASH 的影响。miR-145a-5p/Nr4a2 调节轴的这种作用也在原代人肝细胞中得到证实。此外，NASH患者肝脏中miR-145a-5p的表达降低，Nr4a2的表达增加，其表达水平分别与肝脏病理特征呈显著负相关和正相关。

研究意义

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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的动态谱，从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。不幸的是，目前还没有获批 的NASH药物。我们目前的研究将miR-145a-5p确定为一种抑制脂肪变性至NASH进展的新型调节因子。我们发现miR-145a-5p能够下调核受体Nr4a2，从而抑制NASH相关基因的表达。miR-145a-5p 和 Nr4a2 在 NASH 患者中的差异表达得到进一步证实，这增加了在肝细胞中补充 miR-145a-5p 或抑制 Nr4a2 可能为治疗 NASH 提供新策略的可能性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827823049796

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。