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更进一步！上海交通大学医学院最新发文：揭示了新辅助治疗后肿瘤免疫微环境的动态改变

首页 » 《转》译 2023-12-03 转化医学网赞(4)

导读	新兴研究表明，诊断为食管鳞状细胞癌（ESCC）的患者可以通过多模式新辅助治疗（包括单独新辅助放化疗或联合免疫检查点阻断（ICB）治疗）改善生存结局。然而，食管鳞状细胞癌（ESCC）不同新辅助治疗后肿瘤免疫微环境的动态改变研究不足。

近日，上海交通大学医学院叶幼琼等共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“High-dimensional single-cell proteomics analysis of esophageal squamous cell carcinoma reveals dynamic alterations of the tumor immune microenvironment after neoadjuvant therapy”的研究论文，本研究揭示了新辅助治疗显著调节食管鳞状细胞癌肿瘤免疫微环境的细胞组成，并提出了一种潜在的CCR4/CCR6系统模型，以预测新辅助放化疗联合免疫治疗的益处。

https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007847?rss=1

研究背景

食管癌（EC）是全球癌症相关死亡的主要原因，2020 年估计有 604,100 例新发病例和 544,076 例死亡。

最近的证据表明，ESCC患者可以从多模式新辅助治疗中获得生存获益。新辅助放化疗（NCRT）后，在CROSS试验（37例ESCC病例）和NEOCRTEC5010试验（451例ESCC病例）中观察到病理完全缓解（pCR）率分别为48.6%和43.2%。与食管腺癌相比，ESCC与NCRT后更高的pCR率相关，尽管这不是长期生存的独立预后因素。近年来，免疫疗法彻底改变了癌症患者的治疗。免疫检查点阻断（ICB），如抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4，可以激活各种癌症患者的T淋巴细胞，这在2011年首次在黑色素瘤中观察到。正如预期的那样，已经启动了几项临床试验，以评估ICB在转移性和治愈性ESCC患者中的安全性和有效性。在 KEYNOTE-181 试验中，ICB 在总生存期（OS）和客观缓解率方面显示出优于化疗的优势;我们进行了 PALACE-1 的单臂试验（20 例 ESCC 病例，NCT03792347 例），并报告了 NCRT 联合 ICB 后的 pCR 率为 55.6%。尽管有这些令人鼓舞的结果，但并非所有患者都受益。不幸的是，对ICB治疗的反应并不总是与PD-L1的表达相关。最近提出了免疫致癌分类，EGIC1组在化疗加ICB治疗的ESCC患者中显示出更高的生存率。几项研究探讨了新辅助治疗对 ESCC 肿瘤微环境（TME）的影响，表明 NCRT 可能通过激活 CD4 和 CD8 T 淋巴细胞来增强抗肿瘤免疫反应。最近发表的一篇论文报告说，ICB 疗法可以促进预先存在和新的浸润性 T 细胞的克隆复兴，正如 RNA-seq 和 T 细胞受体测序所揭示的那样。然而， 迫切需要在蛋白质水平上对新辅助治疗后 ESCC 中的免疫 TME 进行全面研究，以探索治疗反应的潜在机制和生物标志物，为治疗决策提供信息。

研究进展

我们的研究揭示了初治组和新辅助组之间 CD8 T 细胞和 Tregs 浸润的显著差异。CD8肿瘤浸润性T细胞与ESCC患者生存期延长有关。NCRT或联合ICB可显著改善CD8 T细胞浸润，而新辅助化疗则没有（图 3D）。基于放疗的新辅助治疗后CD8 T细胞频率的增加与最近的一项癌症研究一致，该研究将放化疗后肿瘤组织与基线活检进行了比较。我们还发现，新辅助治疗（图3C）将Tregs的频率减弱到放化疗或与ICB治疗联合使用后略低的水平（图3D）。Tregs的耗竭可以有效增强抗肿瘤免疫反应并有助于肿瘤根除，表明新辅助治疗的免疫刺激特性。

T细胞的状态，特别是幼稚/记忆状态，通过新辅助治疗而改变。记忆淋巴细胞对抗原的即时保护和回忆反应。我们发现，在新辅助治疗后，CD8 T细胞和Tconvs存在TCM到TEM的转变（图3E）。中药到透射电镜的转变发生在抗原再刺激上，并产生更强大的抗肿瘤T细胞反应，表明ESCC的新辅助治疗可能会诱导抗原暴露，从而重新激活抗肿瘤免疫。