成为院士后，颜宁首次发文！

近日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Channels 发表了题为“A structural atlas of druggable sites on Nav channels”的综述文章，该综述将概述Nav通道结构药理学的最新进展，包括配体结合Nav通道的结构图谱。这些发现为未来的药物开发奠定了重要的基础。

https://doi.org/10.1080/19336950.2023.2287832

研究背景

 01 

电压门控钠(Nav)通道是一种跨膜蛋白，在膜去极化时选择性地输入钠离子。在神经细胞和肌肉细胞等可兴奋细胞中，Nav通道对电信号传递至关重要，并负责动作电位的产生和传播。大约70年前，霍奇金和赫胥黎首次记录了钠电流的电压依赖性激活，标志着动作电位的发现。Hille研究了Nav通道的离子选择性，并提出了“四势垒，三位点模型”来描述钠离子的选择性。他还分析了局麻药与相关Nav靶向药物的结合方式。Armstrong和Bezanilla使用高分辨率电生理记录方法测量门控电流，并探索了Nav通道快速失活的过程和决定因素。在20世纪80年代早期，Barchi和Catterall小组研究了Nav通道的生化特性;Numa等报道了Nav通道成孔亚基(α亚基)的编码序列。总之，这些里程碑建立了Nav通道的功能、工作机制和结构特性的早期概念。

Nav通道属于电压门控离子通道(VGIC)超族。它们通常由核心α亚基和辅助β亚基(β1-β4)组成，核心α亚基单独具有足够的通道活性，辅助β亚基有助于膜定位和通道调节。α亚基是一个长度约为2000个残基的单一多肽，折叠成4个同源重复(重复I-IV)。每个重复序列由6个跨膜螺旋组成(S1-S6)，其中4个重复序列中的S5和S6构成离子渗透孔域(PD)，每个重复序列中的S1-S4构成侧翼电压感应域(VSD)。S5和S6之间的序列组装成细胞外环(ecl)和离子选择性过滤器(SF)。四个不同的残基，Asp/Glu/Lys/Ala (DEKA)，位于每个重复相应的SF位点，负责钠离子选择性。III-IV连接体包含Ile/Phe/Met (IFM)基序，这对于Nav通道的快速失活至关重要。疏水簇的诱变可以完全消除这种快速失活。

研究结果

 02 

Nav通道是天然毒素和临床药物的主要靶点。本文综述了近年来Nav通道在与毒素和药物复合物中的结构进展。这些结构不仅增强了研究人员对配体调节机制和Nav通道结构药理学的掌握，而且还为人工智能(人工智能)药物发现提供了宝贵的训练数据库。

Nav通道在与特定配体结合时表现出构象动力学。一些配体以状态依赖的方式绑定到Nav通道。例如，尽管多次尝试，利多卡因的密度仍然是不可见的，而Funapide抑制剂和DSP-2230的分辨率是有限的。一个可能的原因是这些配体可能倾向于尚未被分解的不同状态。因此，获取Nav通道在静息状态等不同状态下的结构，对于药物的发现是必不可少的。为了实现这一目标，研究人员确定了Nav1.7-M11的结构，其中包含11个合理引入的点突变。对Nav1.7-M11的结构分析表明，VSDI为完全向下构象，而VSDII则处于中间状态。然而，VSDIII和VSDIV仍处于“上”构象，IFM基序仍与快速失活受体位点结合。尽管在Nav1.7-M11与野生型通道之间发生了剧烈的构象变化，但静止状态下的Nav通道结构仍然大致相同。

值得注意的是，构象动力学超出了目前人工智能结构预测的能力。因此，获得与配体配合物不同状态下Nav通道的实验结构对于合理设计药物至关重要。同时，建立一个新的基于结构的命名体系来更好地描述Nav通道上不同的可药物位点是很重要的。这里描述的命名系统可以作为一个起点，将来可能会进行修改和优化。

Nav通道的结构和一般工作机制概述

研究结论

 03 

综上，在这篇综述中，重点介绍了Nav通道的结构药理学的最新进展，这对未来合理的药物开发提供了重要的见解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1080/19336950.2023.2287832

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。