激活“STING”信号！武汉大学中南医院发现癌症免疫治疗最新靶点

12月8日，武汉大学中南医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“m6A and m5C modification of GPX4 facilitates anticancer immunity via STING activation”的研究论文，研究结果表明，GPX4可能通过在COAD中激活cGAS-STING信号通路成为癌症免疫治疗的新调控因子。越来越多的证据已经证明了STING在抗肿瘤免疫应答中的关键作用，因此，调节STING的激活在癌症免疫治疗中具有巨大的治疗潜力。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06241-w

研究背景

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结肠腺癌（COAD）是胃肠道中最常见的癌症之一，已成为全球癌症相关死亡的第三大原因。

癌症免疫治疗旨在通过激活免疫系统来攻击癌细胞，以控制多种恶性表型。这在癌症治疗中表现出巨大的潜力，特别是在实体肿瘤和血液肿瘤中。免疫检查点抑制剂（ICIs），如抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-CTLA-4，已经彻底改变了治疗格局。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种抗氧化酶，具有多方面的功能，已被证明是铁死亡细胞死亡的重要调节因子。在催化过程中，GPX4去除积累的细胞内脂质过氧化物，以维持氧化还原平衡。cGAS-STING信号通路是一种细胞内DNA感应途径，在抗癌免疫应答期间激活I型干扰素（IFN）、促炎细胞因子和趋化因子的表达。

研究发现

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在这项研究中，研究人员进行了泛癌症分析，并对GPX4表达进行了免疫浸润模式的表征。研究人员阐明了GPX4在调节COAD中的STING介导的干扰素信号传导中的新机制。结果表明，GPX4的N6-甲基腺苷（m6A）和5-甲基胞嘧啶（m5C）修饰通过在癌症免疫治疗过程中维持氧化还原平衡来激活STING。这些数据表明，在COAD患者中，GPX4是一种创新的癌症免疫治疗靶点。

GPX4表达减少会减弱体内PD-1阻断疗效

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研究人员研究了GPX4是否影响体内的免疫应答。与生物信息学分析一致，研究人员发现GPX4表达水平高的COAD样本中CD4+和CD8+T细胞浸润水平较高。GPX4表达水平低的COAD样本中CD4和CD8+T细胞浸润水平较低。为进一步确认，研究人员建立了COAD的同种移植性小鼠肿瘤模型。结果表明，在IgG治疗后，野生型小鼠的肿瘤体积比Gpx4-KD组低，而在抗PD-1治疗后，野生型小鼠的肿瘤体积也显著低于Gpx4-KD组，这表明GPX4可能在对PD-1阻断的敏感性方面发挥作用。

在PD-1抗体治疗后，对照组肿瘤的平均重量明显低于Gpx4-KD组。肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞术分析显示Gpx4-KD组中IFN-β和TNF-α水平显著降低。免疫组织化学结果显示Gpx4-KD组中内源性STING通路下游趋化因子，包括CXCL10、CXCL11和CCL5的染色减弱。这些体内结果表明，GPX4能够促进COAD宿主的抗肿瘤免疫应答，并增强癌症免疫治疗的疗效。

研究结果

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综上所述，研究结果表明，GPX4可能通过在COAD中激活cGAS-STING信号通路成为癌症免疫治疗的新调控因子。越来越多的证据已经证明了STING在抗肿瘤免疫应答中的关键作用，因此，调节STING的激活在癌症免疫治疗中具有巨大的治疗潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06241-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。