双靶向抑制剂！沈阳药科大学陈国良/王立辉团队发现癌症发展最新分子机制

12月10日，沈阳药科大学陈国良、王立辉共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“The Interplay Between HIF-1α and EZH2 in Lung Cancer and Dual-Targeted Drug Therapy”的研究论文，研究证明了表观遗传修饰酶EZH2参与了HIF-1α抑制剂耐药过程。抑制HIF-1α会导致PRC2复合物中SUZ12的转录抑制丧失，进而增加EZH2酶活性。同时，EZH2作为HIF-1α的转录抑制因子。HIF-1α和EZH2相互作用形成负向反馈环路，促进癌症发展。双靶向抑制剂DYB-03在体外和体内结合EZH2和HIF-1α，发挥抗肿瘤作用。这些结果为双靶向HIF-1α和EZH2提供了药理学基础。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303904

研究背景

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肺癌是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因，每年估计有200万新病例和176万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）根据组织病理类型的诊断约占所有病例的85%。NSCLC的治疗异常复杂，原因在于存在同时发生的基因组变异、代谢重编程和表观遗传异常。

低氧是NSCLC等实体肿瘤的一个显著特征。肿瘤内低氧和反应性氧化物种、细胞因子和生长因子等信号分子的参与导致HIF（低氧诱导因子）高度活化。HIF是一个转录因子，由两个亚基组成，即HIF-1α（或其类似物HIF-2α和HIF-3α）和HIF-1β。

表观遗传修饰是一种生物学过程，其中DNA序列保持不变，但由于可逆的调节作用，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰，表型被改变。表观遗传失调在肿瘤的发展、进展和获得治疗抵抗中发挥着重要作用，包括实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。除了在单药治疗中潜在的作用外，表观遗传药物可能在与其他抗癌疗法协同作用或逆转耐药方面发挥重要作用。

DYB-03通过靶向

HIF-1和EZH2发挥抗肿瘤功能

 02 

研究人员建立了一个稳定的EZH2/HIF-1α双基因敲除细胞系。与亲本细胞相比，EZH2/HIF-1α双基因敲除细胞在增殖和迁移能力上部分丧失，表明这两种蛋白在肿瘤发生中起到了作用。集落形成和划痕愈合实验显示，与对照相比，DYB-03对双基因敲除细胞的增殖和迁移没有显著影响。Transwell实验显示，DYB-03抑制细胞迁移的能力消失，但当重新输入HIF-1α和EZH2时，这种抑制效果被逆转，表明DYB-03作用于HIF-1和EZH2。研究人员在体内验证了DYB-03的靶向特异性，并显示双基因敲除HIF-1α和EZH2可以减缓A549的肿瘤生长，类似于DYB-03对亲本细胞的抑制效果。

此外，DYB-03的给药对A549双基因敲除细胞的肿瘤生长没有显著抑制作用，表明DYB-03通过作用于HIF-1α和EZH2发挥其抗肿瘤活性。免疫印迹验证了A549双基因敲除细胞的蛋白稳定性。肿瘤组织的组织学分析还检测了Ki67和CD31的表达。双基因敲除肿瘤组织中Ki67和CD31的表达要比亲本肿瘤组织低得多。DYB-03的给药在亲本组中显示出明显的抗增殖和抗血管生成作用，而在A549双基因敲除组中作用较小。上述结果表明，DYB-03通过作用于HIF-1和EZH2在体内也发挥其抑制肿瘤的效果。

研究结果

 03 

综上所述，研究证明了表观遗传修饰酶EZH2参与了HIF-1α抑制剂耐药过程。抑制HIF-1α会导致PRC2复合物中SUZ12的转录抑制丧失，进而增加EZH2酶活性。同时，EZH2作为HIF-1α的转录抑制因子。HIF-1α和EZH2相互作用形成负向反馈环路，促进癌症发展。双靶向抑制剂DYB-03在体外和体内结合EZH2和HIF-1α，发挥抗肿瘤作用。这些结果为双靶向HIF-1α和EZH2提供了药理学基础。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303904

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。