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【Nature子刊】福建医科大学刘小龙/刘景丰等合作开发肝细胞癌早期诊断新方法

首页 » 《转》译 2023-12-25 转化医学网赞(2)

导读	肝细胞癌（HCC）的早期诊断缺乏高度敏感和特异性的蛋白质生物标志物。

2023年12月18日，福建医科大学刘小龙、刘景丰及浙江大学吴李鸣共同在《Nature Communications》发表题为“Proteomics-driven noninvasive screening of circulating serum protein panels for the early diagnosis of hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究描述了一种基于阶段质谱（MS）的蛋白质组学发现-验证-验证流程，以探索1002 例HCC早期诊断的血清蛋白质组生物标志物。结果表明，蛋白质组学驱动的血清生物标志物的发现为液体活检提供了有价值的参考，在提高HCC的早期诊断方面具有巨大的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-44255-2

研究背景

肝细胞癌(HCC)在全球癌症死亡率中排名第四，由肝炎病毒(主要是乙型和丙型肝炎病毒)和代谢性疾病(主要是酒精性肝病和糖尿病)引起的慢性肝硬化是HCC的主要危险因素。尽管根据HCC治疗指南，手术仍然是HCC患者的有效治疗方法，但由于缺乏早期症状，大多数患者在临床晚期被诊断出来，因此预后较差。因此，HCC的早期筛查和诊断仍然是一个临床难题。

目前HCC诊断策略包括影像学检查（CT/MRI）、血清蛋白生物标志物（甲胎蛋白（AFP）、维生素 K 缺失或拮抗剂诱导的蛋白质 II（PIVKA-II）和组织病理学，由于经验限制、敏感性受限有创检测模式的限制，这些方法难以准确诊断早期HCC。有肝脏症状的患者常规采集血清和血浆，并反映肝功能的变化，使其成为液体活检的理想工具，且安全性高、操作简单，适用于随访时间长的大人群，许多循环液体活检肿瘤生物标志物，如ctDNA、cfDNA、代谢物和蛋白质正在快速发展。血浆或血清蛋白作为人类生物活动的最终载体和效应物，是生物标志物开发中常见的研究对象。FDA 已经批准了100多种血浆或血清蛋白，一些血清蛋白生物标志物已经过长期临床应用。因此，全系统发现用于HCC早期诊断的血清蛋白生物标志物将非常有吸引力，这些全球数据可用于建立基于机器学习的HCC早期诊断分类模型。

研究进展

在本研究中，研究人员用DIA-MS代替了传统的DDA-MS，从而消除了在个体血清样本中进行繁琐且昂贵的丰度蛋白再分离和分离的需要。虽然我们的血清蛋白质组深度可以提高，但研究人员检测到了数百种人类血浆蛋白质组数据库中没有的蛋白质。血清中蛋白质丰度的高动态范围限制了ms - ms蛋白质组学的灵敏度，而中位CV为18%远优于生物学变异。此外，PRM-MS靶向蛋白质组学验证方法的使用提高了高通量验证的准确性，可用于候选生物标志物的无抗体和批量验证，并可进一步优化用于临床转化。因此，研究人员的工作流程非常适合在蛋白质组学水平上研究肿瘤相关的血清蛋白质变化，并为筛选HCC的早期诊断生物标志物提供了重要的资源。

在这项研究中，研究人员开发并验证了一种基于4种血清蛋白的HCC早期诊断方法，其灵敏度为0.925，特异性为0.915,AUC为0.979。在一个独立的验证队列中，尽管存在一定的假阳性率(12.3%)，但该小组能够识别未通过影像学观察到的隐匿性HCC，准确率超过90%。该小组通过标准诊断方法在1年后诊断出HCC的高危人群，证明了该小组在HCC筛查中的实用性，以及通过筛查发现HCC高危人群的潜力。因此，研究人员建议基于血清蛋白质组学的血清蛋白分析可用于HCC高危人群的预筛查，以增加HCC检测的可及性，减少不必要的随访成像程序和侵入性活检。在目前的HCC筛查领域，研究人员对未来如何与临床整合的初步设想来自三个方面:(1)该检测可进一步作为AFP阴性或PIVKA-II阴性但有高危临床因素患者的补充检测;(2)该组合可作为拒绝影像学筛查患者进一步筛查的依据;(3)该组合可提高早期HCC的检出率，可作为HCC高危人群的替代筛查方法。