【STTT】最新！首都医科大学江涛院士等揭示CAR分子转移过程并完善实体瘤临床CAR-T疗法框架

12月25日，首都医科大学江涛、张伟共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and tumor antigen escape”的研究论文，研究揭示了CAR分子转移的动态过程，进一步完善了针对实体肿瘤的临床CAR-T疗法框架。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01708-w

研究背景

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工程化T细胞的免疫细胞治疗是一种已被证明能在各种血液和实体恶性肿瘤患者中引发临床反应的免疫疗法形式。然而，对于胶质母细胞瘤（GBM）和其他实体肿瘤的持续令人印象深刻的临床结果尚未报道，大多数接受CAR-T治疗的患者在治疗后不久就出现进展或复发。

尽管在实体肿瘤中缺乏证据来支持液体肿瘤的观点，但临床研究表明，除了开发新型CAR-T细胞以减少复发率之外，还需要更深入地了解肿瘤细胞固有适应机制。因此，尽管根据对T细胞特性的深入了解来开发最佳CAR-T细胞很重要，但还需要全面了解靶细胞和固有及获得性耐药机制对CAR-T疗法的影响。

肿瘤细胞特性是CAR-T治疗临床效果和耐药性的重要决定因素之一。这个问题包括抗原依赖和抗原非依赖机制。抗原依赖性耐药是GBM和其他实体肿瘤在接受CAR-T治疗后复发的更常见和关键机制，其特征是靶抗原表达减少、改变或受损的肿瘤出现。

胞啃作用（Trogocytosis）是一种细胞接触依赖的细胞间物质转移机制。受体细胞通过获取和内化供体细胞的膜以及相关分子来实现这种转移。最初在T细胞与抗原呈递细胞（APC）之间的免疫突触中观察到了这种现象，T细胞通过将APC的质膜内陷来内化抗原-MHC复合物。而且，接触部位TCR和MHC的积累更高。

研究进展

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将CAR-T细胞膜和CAR分子转移到靶向肿瘤细胞

在本研究中，研究人员探索了一种先前未报告的机制，即肿瘤细胞通过胞啃作用从CAR-T细胞中获得CAR分子，这是对先前已有过程的逆转。这一机制导致CAR分子的耗尽和随之发生的CAR-T细胞功能障碍，同时还导致短期抗原丢失和抗原掩蔽。这种细胞间通讯类型与CAR下游信号传导、CAR-T细胞状态、靶抗原和肿瘤细胞类型无关。然而，它主要依赖于抗原密度和CAR敏感性，并与肿瘤细胞的胆固醇代谢有关。通过灵活地给予具有个体化抗原密度的CAR敏感性的CAR-T细胞，可以部分减轻这种由胞啃作用诱导的CAR分子转移。

研究结果

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综上所述，研究揭示了CAR分子转移的动态过程，进一步完善了针对实体肿瘤的临床CAR-T疗法框架。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01708-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。